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Dinamiche fisiologiche nelle malattie demielinizzanti: svelare relazioni complesse attraverso la modellazione al computer (view source)

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Data la dissociazione temporale tra la manifestazione dei sintomi e i tassi di demielinizzazione e rimielinizzazione, i processi omeostatici si verificano senza dubbio all'interno degli assoni, che includono la ridistribuzione dei canali ionici nelle placche demielinizzate. <ref>Rasminsky M. Hyperexcitability of pathologically myelinated axons and positive symptoms in multiple sclerosis. Adv. Neurol. 1981;31:289–297.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Ulrich J., Groebke-Lorenz W. The optic nerve in multiple sclerosis: A morphological study with retrospective clinicopathological correlation. Neuro-Ophthalmology. 1983;3:149–159. doi: 10.3109/01658108309009732.[CrossRef] [Google Scholar]</ref> Ma data la diversità dei canali ionici espressi da diversi assoni e solo una conoscenza frammentaria di come cambiano i livelli di espressione, costruire modelli dettagliati per studiare quei processi omeostatici è problematico. Soprattutto in queste condizioni, modelli altamente semplificati possono aiutare a identificare i principi fondamentali, come esemplificato dall'uso congiunto di modelli HH modificati e di Morris-Lecar. <ref name=":9" /><ref name=":10" /> I risultati di questi studi hanno suggerito una semplice spiegazione per l'ampiezza dei sintomi incontrati durante la demielinizzazione, rivelando che il rapporto tra Na+ e la conduttanza di K+, g(Na)/g(L), agiva come un interruttore a quattro vie controllando i modelli di eccitabilità che incluso fallimento della propagazione AP, normale propagazione AP, AD e picchi spontanei.
Data la dissociazione temporale tra la manifestazione dei sintomi e i tassi di demielinizzazione e rimielinizzazione, i processi omeostatici si verificano senza dubbio all'interno degli assoni, che includono la ridistribuzione dei canali ionici nelle placche demielinizzate. <ref>Rasminsky M. Hyperexcitability of pathologically myelinated axons and positive symptoms in multiple sclerosis. Adv. Neurol. 1981;31:289–297.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Ulrich J., Groebke-Lorenz W. The optic nerve in multiple sclerosis: A morphological study with retrospective clinicopathological correlation. Neuro-Ophthalmology. 1983;3:149–159. doi: 10.3109/01658108309009732.[CrossRef] [Google Scholar]</ref> Ma data la diversità dei canali ionici espressi da diversi assoni e solo una conoscenza frammentaria di come cambiano i livelli di espressione, costruire modelli dettagliati per studiare quei processi omeostatici è problematico. Soprattutto in queste condizioni, modelli altamente semplificati possono aiutare a identificare i principi fondamentali, come esemplificato dall'uso congiunto di modelli HH modificati e di Morris-Lecar. <ref name=":9" /><ref name=":10" /> I risultati di questi studi hanno suggerito una semplice spiegazione per l'ampiezza dei sintomi incontrati durante la demielinizzazione, rivelando che il rapporto tra Na+ e la conduttanza di K+, g(Na)/g(L), agiva come un interruttore a quattro vie controllando i modelli di eccitabilità che incluso fallimento della propagazione AP, normale propagazione AP, AD e picchi spontanei.


Ulteriori studi con questo modello hanno suggerito il potenziale di competizione o cooperazione tra diverse regioni dello stesso neurone. La cooperazione tra siti remoti di spiking ectopico consente di iniziare e mantenere l'AD in posizioni diverse all'interno di un singolo assone, fornendo così una spiegazione convincente per le discontinuità temporali e spaziali del dolore e altri sintomi presentati dai pazienti con SM. Sorprendentemente, in un recente studio sugli assoni demielinizzati in un modello di topo cuprizone, sono state osservate prove sperimentali per una ridistribuzione dei canali ionici dal nodo di Ranvier, una maggiore eccitabilità ectopica insieme agli AP propagati antidromicamente dalla placca demielinizzata, nonché uno spostamento compensatorio nell'eccitabilità delle membrane prossimali al soma. Tutte queste osservazioni concordano o sono coerenti con le previsioni del modello computazionale di Coggan e colleghi e implicano il successo dell'approccio computazionale per guidare gli studi di laboratorio.
Ulteriori studi con questo modello hanno suggerito il potenziale di competizione o cooperazione tra diverse regioni dello stesso neurone.<ref name=":11" /> La cooperazione tra siti remoti di spiking ectopico consente di iniziare e mantenere l'AD in posizioni diverse all'interno di un singolo assone, fornendo così una spiegazione convincente per le discontinuità temporali e spaziali del dolore e altri sintomi presentati dai pazienti con SM. Sorprendentemente, in un recente studio sugli assoni demielinizzati in un modello di topo cuprizone, sono state osservate prove sperimentali per una ridistribuzione dei canali ionici dal nodo di Ranvier, una maggiore eccitabilità ectopica insieme agli AP propagati antidromicamente dalla placca demielinizzata, nonché uno spostamento compensatorio nell'eccitabilità delle membrane prossimali al soma.<ref>Hamada M.S., Kole M.H. Myelin loss and axonal ion channel adaptations associated with gray matter neuronal hyperexcitability. J. Neurosci. 2015;35:7272–7786. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref> Tutte queste osservazioni concordano o sono coerenti con le previsioni del modello computazionale di Coggan e colleghi e implicano il successo dell'approccio computazionale per guidare gli studi di laboratorio.


Inoltre, questi modelli semplificati hanno consentito l'applicazione di strumenti matematici per esaminare i meccanismi non lineari mediante i quali l'AD viene avviato e terminato. L'analisi della biforcazione ha rivelato la sottostante bistabilità dell'eccitabilità degli assoni in condizioni patologiche, nonché i fattori che controllano la transizione da uno stato attrattore a un altro. L'AD, ad esempio, richiede una corrente lenta verso l'interno che consenta due stati attrattori stabili, uno corrispondente alla quiescenza e l'altro a picchi ripetitivi (un ciclo limite). La cessazione dell'AD è stata spiegata dalla distruzione dell'attrattore associato a picchi ripetitivi. Ciò si è verificato quando un feedback negativo ultra-lento sotto forma di accumulo intracellulare di Na+ ha causato la distruzione dello stato attrattore del ciclo limite [58]. Altri studi che utilizzano l'analisi della biforcazione suggeriscono che i cambiamenti della concentrazione ionica possono introdurre dinamiche lente che possono essere importanti per comprendere gli esiti patologici [94,109].
Inoltre, questi modelli semplificati hanno consentito l'applicazione di strumenti matematici per esaminare i meccanismi non lineari mediante i quali l'AD viene avviato e terminato. <ref name=":9" /><ref name=":10" /><ref name=":11" />  L'analisi della biforcazione ha rivelato la sottostante bistabilità dell'eccitabilità degli assoni in condizioni patologiche, nonché i fattori che controllano la transizione da uno stato attrattore a un altro. L'AD, ad esempio, richiede una corrente lenta verso l'interno che consenta due stati attrattori stabili, uno corrispondente alla quiescenza e l'altro a picchi ripetitivi (un ciclo limite). La cessazione dell'AD è stata spiegata dalla distruzione dell'attrattore associato a picchi ripetitivi. Ciò si è verificato quando un feedback negativo ultra-lento sotto forma di accumulo intracellulare di Na+ ha causato la distruzione dello stato attrattore del ciclo limite [58]. Altri studi che utilizzano l'analisi della biforcazione suggeriscono che i cambiamenti della concentrazione ionica possono introdurre dinamiche lente che possono essere importanti per comprendere gli esiti patologici. <ref name=":19" /><ref>Yu N., Morris C.E., Joós B., Longtin A. Spontaneous excitation patterns computed for axons with injury-like impairments of sodium channels and Na/K pumps. PLoS Comput. Biol. 2012;8:e1002664. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002664. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>


==== Modellazione su piccola scala ====
Gli studi sopra menzionati evidenziano l'importanza dei cambiamenti della concentrazione di ioni, ma ciascuno di essi ha considerato tali cambiamenti solo su una scala relativamente progressiva. In confronto, lo studio di Lorpreore et al.<ref>Lopreore C.L., Bartol T.M., Coggan J.S., Keller D.X., Sosinsky G.E., Ellisman M.H., Sejnowski T.J. Computational modeling of three-dimensional electrodiffusion in biological systems: Application to the node of Ranvier. Biophys. J. 2008;95:2624–2635. doi: 10.1529/biophysj.108.132167.</ref> ha affrontato l'arduo problema della modellazione dell'elettrodiffusione tridimensionale dei flussi ionici nei micro e nanodomini che circondano i canali ionici al nodo di Ranvier. In questo modello unico, i flussi di ioni sono calcolati mediante equazioni di Poisson-Nernst-Planck con tecniche di volume finito. I flussi e i potenziali elettrici sono stati valutati all'interno di voxel formati da una maglia Delaunay-Voronoi dell'assone interno ed esterno vicino alla membrana. È importante sottolineare che l'algoritmo è stato convalidato ei risultati concordati con le previsioni del modello di cavo. La divergenza dalle previsioni del modello di cavo a dimensioni di cluster più piccole ha rivelato l'importanza del campo elettrico di ciascun canale.


L'esempio sopra evidenzia il punto che i modelli possono simulare più dei canali ionici e del potenziale di membrana. In effetti, i modelli possono e devono scavare più a fondo nei meccanismi biofisici come l'elettro-diffusione e nei percorsi di segnalazione che alla fine servono a regolare la funzione e l'espressione del canale ionico. Un metodo promettente chiamato Biochemical Systems Theory (BST) potrebbe essere utile in futuro per il pre-screening degli effetti dei farmaci a livello sistemico. Broome e Coleman <ref>Broome T.M., Cole.man R.A. A mathematical model of cell death in multiple sclerosis. J. Neurosci. Methods. 2011;201:420–425. doi: 10.1016/j.jneumeth.2011.08.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> hanno dimostrato il potere di questa tecnica modellando diversi percorsi biochimici nei neuroni associati alla morte cellulare durante la SM, tra cui la formazione di specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto, la dinamica del Ca2+, la formazione di complessi di morte, il rilascio del fattore apoptotico e le risposte infiammatorie insieme a tre diversi stati: normale, malattia e trattamento della SM.<ref>Ridsdale R.A., Beniac D.R., Tompkins T.A., Moscarello M.A., Harauz G. Three-dimensional structure of myelin basic protein. II. Molecular modeling and considerations of predicted structures in multiple sclerosis. J. Biol. Chem. 1997;272:4269–4275. doi: 10.1074/jbc.272.7.4269. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> A livello atomico, è stato realizzato un modello computazionale della struttura della proteina basica della mielina (MBP) poiché le modifiche post-traduzionali della MBP possono contribuire alla demielinizzazione nella SM. È importante comprendere la sua struttura 3D per prevedere i siti di interazione con altre molecole, ma una struttura cristallina per questa proteina potrebbe non essere mai misurata direttamente. Questo tipo di modellazione può, quindi, rappresentare un modo efficace per prevedere la struttura combinando la conoscenza della sequenza amminoacidica con informazioni provenienti da proteine simili. La sfida e il vero potere della modellazione sta nel collegare meccanismi che operano su scale molto diverse, dalla struttura molecolare al sistema nervoso nel suo complesso, e oltre, per affrontare il modo in cui il sistema nervoso interagisce con il sistema immunitario.


Given the temporal dissociation between the manifestation of symptoms and the rates of demyelination and remyelination, homeostatic processes undoubtedly occur within axons, which include the redistribution of ion channels in demyelinated plaques. But given the diversity of ion channels expressed by different axons and only patchy knowledge of how expression levels change, building detailed models to investigate those homeostatic processes is problematic. Especially under those conditions, highly simplified models can help identify fundamental principles, as exemplified by joint use of modified HH and Morris-Lecar models.   The results of those studies suggested a simple explanation for the breadth of symptoms encountered during demyelination by revealing that the ratio of Na+ to leak K+ conductance, g(Na)/g(L), acted as a four-way switch controlling excitability patterns that included failure of AP propagation, normal AP propagation, AD, and spontaneous spiking.
Modelli di fattori immunitari. Sebbene esistano numerosi modelli computazionali del sistema immunitario,<ref>Pigozzo A.B., Macedo G.C., Santos R.W., Lobosco M. On the computational modeling of the innate immune system. BMC Bioinform. 2013;14 doi: 10.1186/1471-2105-14-S6-S7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> quelli relativi alla SM tipicamente modellano reti di interazione genetica, rappresentate come insiemi di equazioni differenziali ordinarie (ODE) o reti booleane. Un modello di biologia dei sistemi di un possibile meccanismo cellulare della RRMS ha riscontrato una rottura nell'omeostasi delle cellule effettrici (Teff) e delle cellule T regolatorie (Treg). <ref>Doerck S., Göbel K., Weise G., Schneider-Hohendorf T., Reinhardt M., Hauff P., Schwab N., Linker R., Mäurer M., Meuth S.G., et al. Temporal pattern of ICAM-I mediated regulatory T cell recruitment to sites of inflammation in adoptive transfer model of multiple sclerosis. PLoS ONE. 2010;5:e15478. doi: 10.1371/journal.pone.0015478. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>De Mendizábal N.V., Carneiro J., Solé R.V., Goñi J., Bragard J., Martinez-Forero I., Martinez-Pasamar S., Sepulcre J., Torrealdea J., Bagnato F., et al. Modeling the effector-regulatory T cell cross-regulation reveals the intrinsic character of relapses in Multiple Sclerosis. BMC Syst. Biol. 2011;5doi: 10.1186/1752-0509-5-114. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>  Modificando i parametri nel ciclo di feedback Teff-Treg, sotto il continuo stimolo esterno stocastico degli antigeni, il modello ha riprodotto ricadute immunitarie spontanee e apparentemente stocastiche. Il danno irreversibile di ogni episodio si accumula nel tempo. Le nuove previsioni includono il suggerimento che la tempistica dell'immunoterapia Treg nel ciclo di risposta immunitaria è fondamentale per determinare se l'intervento è benefico o deleterio.


Further studies with this model suggested the potential for competition or cooperation between different regions of the same neuron.<ref name=":11" /> Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows AD to be initiated and maintained at different locations within a single axon, thus providing a compelling explanation for the temporal and spatial discontinuities of pain and other symptoms presented by MS patients. Remarkably, in a recent study of demyelinated axons in a cuprizone mouse model, experimental evidence was seen for a redistribution of ion channels from the node of Ranvier, enhanced ectopic excitability along with antidromically propagated APs from the demyelinated plaque, as well as a compensatory shift in the excitability of membranes proximal to the soma.<ref>Hamada M.S., Kole M.H. Myelin loss and axonal ion channel adaptations associated with gray matter neuronal hyperexcitability. J. Neurosci. 2015;35:7272–7786. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref> All of these observations concur or are consistent with the computational model predictions of Coggan and colleagues and imply the success of the computational approach to guiding laboratory studies.
Modelli di disfunzione mitocondriale. Come accennato in precedenza, la mielina consente una conduzione AP più efficiente dal punto di vista energetico lungo l'assone. Le maggiori richieste di energia poste sull'assone demielinizzato rappresentano un'altra sfida per il neurone afflitto. Oltre alla perdita della conduzione saltatoria, ci sono prove crescenti di un ruolo critico per astrociti e oligodendrociti nel fornire energia ai neuroni e questo processo è stato anche oggetto di modellazione computazionale.<ref>Jolivet R., Coggan J.S., Allaman I., Magistretti P.J. Multi-timescale modeling of activity-dependent metabolic coupling in the neuron-glia-vasculature ensemble. PLoS Comput. Biol. 2015;11:e1004036. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]</ref>


Furthermore, these simplified models enabled application of mathematical tools to examine the nonlinear mechanisms by which AD is initiated and terminated.<ref name=":9" /><ref name=":10" /><ref name=":11" /> Bifurcation analysis revealed the underlying bistability of axon excitability under pathological conditions, as well as the factors controlling the transition from one attractor state to another. AD, for example, requires a slow inward current that allows for two stable attractor states, one corresponding to quiescence and the other to repetitive spiking (a limit cycle). Termination of AD was explained by the attractor associated with repetitive spiking being destroyed. This occurred when ultra-slow negative feedback in the form of intracellular Na+ accumulation caused the destruction of the limit-cycle attractor state [58]. Other studies using bifurcation analysis suggest that ion concentration changes can introduce slow dynamics that may be important for understanding pathological outcomes [94,109].<ref name=":19" /><ref>Yu N., Morris C.E., Joós B., Longtin A. Spontaneous excitation patterns computed for axons with injury-like impairments of sodium channels and Na/K pumps. PLoS Comput. Biol. 2012;8:e1002664. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002664. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
Ci sono molti modi in cui la funzione mitocondriale può andare storta e le vie compensatorie sono ugualmente complicate. <ref name=":8" /><ref name=":12" /><ref name=":13" /> Ad esempio, la disfunzione mitocondriale può essere radicata nella segnalazione perturbata del Ca2+ all'interno dei mitocondri, nei gradienti protonici interrotti o nella catena elettronica, nello squilibrio di riduzione-ossidazione e nelle conseguenze della ridotta disponibilità di ATP, a livello locale e globale. Modelli multiscala del cuore, per esempio, sono stati usati per collegare la segnalazione alterata del Ca2+ mitocondriale all'aritmia [60]. Utilizzando la modellazione della rete mitocondriale, questo studio ha dimostrato come anche un numero leggermente eccessivo di specie reattive dell'ossigeno possa innescare un collasso a livello cellulare del potenziale della membrana mitocondriale. Questo è un ottimo esempio di come un modello computazionale possa collegare processi che si verificano a diversi livelli, e sono proprio questi collegamenti che devono essere stabiliti nel campo delle malattie da demielinizzazione.


==== Modeling at Small Scales ====
=== Collegamenti mancanti e necessità di integrazione ===
Studies mentioned above highlight the importance of ion concentration changes but each of them only considered those changes at a relatively course scale. By comparison, the study by Lorpreore et al.<ref>Lopreore C.L., Bartol T.M., Coggan J.S., Keller D.X., Sosinsky G.E., Ellisman M.H., Sejnowski T.J. Computational modeling of three-dimensional electrodiffusion in biological systems: Application to the node of Ranvier. Biophys. J. 2008;95:2624–2635. doi: 10.1529/biophysj.108.132167.</ref> tackled the daunting problem of modeling three-dimensional electro-diffusion of ion fluxes in micro and nano-domains surrounding ion channels at the node of Ranvier. In this unique model, the fluxes of ions are calculated by Poisson-Nernst-Planck equations with finite volume techniques. The fluxes and electric potentials were evaluated within voxels formed by a Delaunay-Voronoi mesh of the axon interior and exterior close to the membrane. Importantly, the algorithm was validated and results agreed with cable model predictions. Divergence from cable model predictions at smaller cluster sizes revealed the importance of each channel’s own electric field.
Nel campo delle malattie demielinizzanti, gli sforzi di modellizzazione si sono tradizionalmente concentrati su modelli di assoni volti a spiegare vari aspetti dell'eccitabilità. Ma come delineato sopra, quei modelli hanno subito un'enorme evoluzione in termini di complessità. Nel processo, i modelli a diverse scale biologiche hanno iniziato a fondersi. Ad esempio, i modelli hanno ora iniziato ad affrontare la regolazione delle concentrazioni di ioni e le relative conseguenze per i lenti cambiamenti di eccitabilità, il consumo di energia e la tossicità. Sarà necessario un approccio computazionale per integrare eziologie parallele e multifattoriali associate al declino cognitivo come la segnalazione del sistema immunitario, il metabolismo energetico, le interazioni tra materia grigia e bianca e reti genetiche.<ref>Zeis T., Allaman I., Gentner M., Schroder K., Tschopp J., Magistretti P.J., Schaeren-Wiemers N. Metabolic gene expression changes in astrocytes in Multiple Sclerosis cerebral cortex are indicative of immune-mediated signaling. Brain Behav. Immun. 2015;48:315–325. doi: 10.1016/j.bbi.2015.04.013.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Questi continui sforzi stanno iniziando a scoprire i circuiti di feedback vasti e interconnessi che operano su un'ampia gamma di scale spaziali e temporali. Detto questo, tali sforzi sono ancora agli inizi e permangono ampie lacune nella modellazione delle malattie demielinizzanti. È più facile descrivere ciò che è stato modellato rispetto a ciò che non lo è. Un modello veramente integrato che coinvolge più tipi di cellule che affronta tutti i fattori eziologici ipotizzati rimane non realizzato. Tra gli obiettivi inesplorati o poco esplorati ma potenzialmente utili per la modellazione ci sono la patologia della materia grigia, gli strati acquosi della guaina mielinica, il metabolismo energetico e, forse soprattutto, la modellazione multiscala o integrata. Si dovrebbe riconoscere che gli strumenti necessari esistono in altri campi di studio e possono, quindi, essere facilmente applicati allo studio delle malattie da demielinizzazione.


The above example highlights the point that models can simulate more than ion channels and membrane potential. Indeed, models can and must dig deeper into biophysical mechanisms like electro-diffusion and into signaling pathways that ultimately serve to regulate ion channel function and expression. A promising method called Biochemical Systems Theory (BST) may be useful in the future for pre-screening the effects of drugs at the systemic level. Broome and Coleman<ref>Broome T.M., Cole.man R.A. A mathematical model of cell death in multiple sclerosis. J. Neurosci. Methods. 2011;201:420–425. doi: 10.1016/j.jneumeth.2011.08.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> demonstrated the power of this technique by modeling several biochemical pathways in neurons associated with cell death during MS including reactive oxygen and nitrogen species formation, Ca2+ dynamics, death complex formation, apoptotic factor release, and inflammatory responses together with three different states: normal, MS disease and treatment. At the atomic-level, a computational model of myelin basic protein (MBP) structure was carried-out because post-translational modifications of MBP may contribute to demyelination in MS.<ref>Ridsdale R.A., Beniac D.R., Tompkins T.A., Moscarello M.A., Harauz G. Three-dimensional structure of myelin basic protein. II. Molecular modeling and considerations of predicted structures in multiple sclerosis. J. Biol. Chem. 1997;272:4269–4275. doi: 10.1074/jbc.272.7.4269. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> It is important to understand its 3D structure to predict interaction sites with other molecules but a crystal structure for this protein might never be measured directly. This type of modeling may, therefore, represent an effective way to predict the structure by combining knowledge of amino acid sequence with information from similar proteins. The challenge for and the true power of modeling lies in connecting mechanisms that operate at vastly different scales, from molecular structure to the nervous system as a whole, and beyond, to address how the nervous system interacts with the immune system.
=== Conclusioni ===
La normale funzione fisiologica del sistema nervoso centrale o del sistema nervoso centrale si basa su un'interazione altamente regolata di neuroni, glia, vascolarizzazione e cellule immunitarie. Questo processo comprende e integra numerosi componenti cellulari e di segnalazione che producono un insieme dinamico e computazionale. Quando una parte va storta, l'intero sistema è costretto a compensare. Anche quando la compensazione riesce a salvare le conseguenze più evidenti della demielinizzazione, alcuni processi potrebbero non tornare a uno stato completamente normale, il che può portare a problemi su scale temporali più lunghe. I sintomi risultanti sono una miscela confusa di cambiamenti diretti e compensatori che si evolvono continuamente. La complessità complessiva ha dimostrato di essere intrattabile per un'efficiente dissezione sperimentale. L'applicazione di tecniche di modellazione computazionale rappresenta un approccio inestimabile per aiutare a rompere l'impasse e generare una nuova era di comprensione e scoperta.


Models of Immune Factors. While there are numerous computational models of the immune system,<ref>Pigozzo A.B., Macedo G.C., Santos R.W., Lobosco M. On the computational modeling of the innate immune system. BMC Bioinform. 2013;14 doi: 10.1186/1471-2105-14-S6-S7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> those related to MS typically model genetic interaction networks, either represented as sets of ordinary differential equations (ODEs) or Boolean networks. One systems biology model of a possible cellular mechanism of RRMS found breakdown in homeostasis of effector (Teff) and regulatory T (Treg) cells.<ref>Doerck S., Göbel K., Weise G., Schneider-Hohendorf T., Reinhardt M., Hauff P., Schwab N., Linker R., Mäurer M., Meuth S.G., et al. Temporal pattern of ICAM-I mediated regulatory T cell recruitment to sites of inflammation in adoptive transfer model of multiple sclerosis. PLoS ONE. 2010;5:e15478. doi: 10.1371/journal.pone.0015478. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>De Mendizábal N.V., Carneiro J., Solé R.V., Goñi J., Bragard J., Martinez-Forero I., Martinez-Pasamar S., Sepulcre J., Torrealdea J., Bagnato F., et al. Modeling the effector-regulatory T cell cross-regulation reveals the intrinsic character of relapses in Multiple Sclerosis. BMC Syst. Biol. 2011;5doi: 10.1186/1752-0509-5-114. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> By changing parameters in the Teff-Treg feedback loop, under continual stochastic external stimulus from antigens, the model reproduced spontaneous and apparently stochastic immune relapses. The irreversible damage from each episode accumulates over time. Novel predictions include the suggestion that the timing of Treg immunotherapy in the immune response cycle is critical in determining whether intervention is beneficial or deleterious.
== Ringraziamenti ==
Supporto fornito dal Canadian Institutes of Health Research New Investigator Award e dall'Ontario Early Researcher Award (SAP). Ringraziamo Heiki Blum per l'assistenza con la preparazione della figura.


Models of Mitochondrial Dysfunction. As mentioned above, myelin enables more energy efficient AP conduction along the axon. The increased energy demands placed on the demyelinated axon represents yet another challenge to the afflicted neuron. Beyond the loss of saltatory conduction, there is mounting evidence of a critical role for astrocytes and oligodendrocytes in supplying energy to neurons and this process has also been the subject of computational modeling.<ref>Jolivet R., Coggan J.S., Allaman I., Magistretti P.J. Multi-timescale modeling of activity-dependent metabolic coupling in the neuron-glia-vasculature ensemble. PLoS Comput. Biol. 2015;11:e1004036. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]</ref>
== Contributi dell'autore ==
Tutti gli autori hanno contribuito alla stesura di questo manoscritto. I dati sono stati forniti da Sven G. Meuth.


There are many ways mitochondrial function can go awry and the compensatory pathways are equally complicated.<ref name=":8" /><ref name=":12" /><ref name=":13" /> For example, mitochondrial dysfunction can be rooted in perturbed Ca2+ signaling within mitochondria, disrupted proton gradients or electron chain, reduction-oxidation imbalance as well as the consequences of reduced ATP availability, locally and globally. Multi-scale models of heart, for example, have been used to link altered mitochrondrial Ca2+ signaling to arrhythmia [60]. Using mitochondrial network modeling, this study demonstrated how even slightly too much reactive oxygen species can trigger a cell-wide collapse of mitochondrial membrane potential. This is an excellent example of how a computational model can link processes occurring at different levels, and it is precisely these linkages that must be established in the field of demyelination diseases.
== Conflitto di interessi ==
Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.


=== Missing Links and the Need for Integration ===
== Informazioni sull'articolo ==
Within the field of demyelinating diseases, modeling efforts have traditionally focused on axon models aimed at explaining various aspects of excitability. But as outlined above, those models have undergone tremendous evolution in complexity. In the process, models at different biological scales have begun to coalesce. For instance, models have now begun to address the regulation of ion concentrations and the consequences thereof for slow excitability changes, energy consumption, and toxicity. A computational approach will be necessary for integrating parallel and multifactorial etiologies associated with cognitive decline such as immune system signaling, energy metabolism, grey and white matter interactions, and genetic networks [117].<ref>Zeis T., Allaman I., Gentner M., Schroder K., Tschopp J., Magistretti P.J., Schaeren-Wiemers N. Metabolic gene expression changes in astrocytes in Multiple Sclerosis cerebral cortex are indicative of immune-mediated signaling. Brain Behav. Immun. 2015;48:315–325. doi: 10.1016/j.bbi.2015.04.013.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> These continued efforts are starting to uncover the vast and interconnected feedback loops that operate across a broad range of spatial and temporal scales. That said, such efforts are still in their infancy and wide gaps remain in the modeling of demyelinating diseases. It is easier to describe what has been modeled than what has not. A truly integrated model involving multiple cell types that addresses all the hypothesized etiological factors remains unrealized. Among the unexplored or under-explored but potentially useful targets for modeling are grey matter pathology, myelin sheath aqueous layers, energy metabolism, and perhaps most importantly, multi-scale or integrated modeling. One should recognize that the necessary tools exist in other fields of study and can, therefore, be readily applied to the study of demyelination diseases.
Int J Mol Sci. settembre 2015; 16(9): 21215–21236. Pubblicato online il 7 settembre 2015 doi: 10.3390/ijms160921215 PMCID: PMC4613250 PMID: 26370960 Jay S. Coggan,1,* Stefan Bittner,2 Klaus M. Stiefel,1 Sven G. Meuth,2 and Steven A. Prescott3,4 Christoph Kleinschnitz , Academic Editor 1NeuroLinx Research Institute, La Jolla, CA 92039, USA; E-Mail: gro.xniloruen@sualk 2Dipartimento di Neurologia, Istituto di Fisiologia, Universitätsklinikum Münster, 48149 Münster, Germania; E-Mail: moc.kooltuo@renttib-nafets (S.B.); ed.retsneumku@htuem.nevs (S.G.M.) 3Neurosciences and Mental Health, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 1X8, Canada; E-Mail: ac.sdikkcis@ttocserp.evets 4Dipartimento di Fisiologia e Istituto di Biomateriali e Ingegneria Biomedica, Università di Toronto, Toronto, ON M5G 1X8, Canada


=== Conclusions ===
Autore a cui indirizzare la corrispondenza; E-Mail: gro.xniloruen@yaj; Tel.: +1-858-243-6720.
The normal physiological function of the CNS or PNS relies on a highly regulated interplay of neurons, glia, vasculature and immune cells. This process encompasses and integrates numerous cellular and signaling components that produce a dynamical, computational whole. When any part goes awry, the entire system is forced to compensate. Even when compensation manages to rescue the most obvious consequences of demyelination, certain processes may not return to a completely normal state, which can lead to problems on longer time scales. The resulting symptoms are a confusing mixture of direct and compensatory changes that continuously evolve. The overall complexity has proven to be intractable to efficient experimental dissection. The application of computational modeling techniques represents an invaluable approach to help break the impasse and engender a new era of understanding and discovery.


== Acknowledgments ==
Ricevuto il 26 maggio 2015; Accettato il 25 agosto 2015. Copyright © 2015 degli autori; licenziatario MDPI, Basilea, Svizzera. Questo articolo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini e le condizioni della licenza Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).). Gli articoli dell'International Journal of Molecular Sciences sono forniti qui per gentile concessione del Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
Support provided by the Canadian Institutes of Health Research New Investigator Award and the Ontario Early Researcher Award (SAP). We thank Heiki Blum for assistance with figure preparation.
 
== Author Contributions ==
All authors contributed to the writing of this manuscript. Figures were provided by Sven G. Meuth.
 
== Conflicts of Interest ==
The authors declare no conflict of interest.
 
== Article information ==
Int J Mol Sci. 2015 Sep; 16(9): 21215–21236.
Published online 2015 Sep 7. doi: 10.3390/ijms160921215
PMCID: PMC4613250
PMID: 26370960
Jay S. Coggan,1,* Stefan Bittner,2 Klaus M. Stiefel,1 Sven G. Meuth,2 and Steven A. Prescott3,4
Christoph Kleinschnitz, Academic Editor
1NeuroLinx Research Institute, La Jolla, CA 92039, USA; E-Mail: gro.xniloruen@sualk
2Department of Neurology, Institute of Physiology, Universitätsklinikum Münster, 48149 Münster, Germany; E-Mails: moc.kooltuo@renttib-nafets (S.B.); ed.retsneumku@htuem.nevs (S.G.M.)
3Neurosciences and Mental Health, the Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 1X8, Canada; E-Mail: ac.sdikkcis@ttocserp.evets
4Department of Physiology and the Institute of Biomaterials and Biomedical Engineering, University of Toronto, Toronto, ON M5G 1X8, Canada
*Author to whom correspondence should be addressed; E-Mail: gro.xniloruen@yaj; Tel.: +1-858-243-6720.
Received 2015 May 26; Accepted 2015 Aug 25.
Copyright © 2015 by the authors; licensee MDPI, Basel, Switzerland.
This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
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== Bibliography ==
== Bibliography ==
Gianni
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