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Dinamiche fisiologiche nelle malattie demielinizzanti: svelare relazioni complesse attraverso la modellazione al computer (view source)
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==== | ==== Modelli semplici e analisi dinamica non lineare ==== | ||
Data la dissociazione temporale tra la manifestazione dei sintomi e i tassi di demielinizzazione e rimielinizzazione, i processi omeostatici si verificano senza dubbio all'interno degli assoni, che includono la ridistribuzione dei canali ionici nelle placche demielinizzate. <ref>Rasminsky M. Hyperexcitability of pathologically myelinated axons and positive symptoms in multiple sclerosis. Adv. Neurol. 1981;31:289–297.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Ulrich J., Groebke-Lorenz W. The optic nerve in multiple sclerosis: A morphological study with retrospective clinicopathological correlation. Neuro-Ophthalmology. 1983;3:149–159. doi: 10.3109/01658108309009732.[CrossRef] [Google Scholar]</ref> Ma data la diversità dei canali ionici espressi da diversi assoni e solo una conoscenza frammentaria di come cambiano i livelli di espressione, costruire modelli dettagliati per studiare quei processi omeostatici è problematico. Soprattutto in queste condizioni, modelli altamente semplificati possono aiutare a identificare i principi fondamentali, come esemplificato dall'uso congiunto di modelli HH modificati e di Morris-Lecar. <ref name=":9" /><ref name=":10" /> I risultati di questi studi hanno suggerito una semplice spiegazione per l'ampiezza dei sintomi incontrati durante la demielinizzazione, rivelando che il rapporto tra Na+ e la conduttanza di K+, g(Na)/g(L), agiva come un interruttore a quattro vie controllando i modelli di eccitabilità che incluso fallimento della propagazione AP, normale propagazione AP, AD e picchi spontanei. | |||
Ulteriori studi con questo modello hanno suggerito il potenziale di competizione o cooperazione tra diverse regioni dello stesso neurone. La cooperazione tra siti remoti di spiking ectopico consente di iniziare e mantenere l'AD in posizioni diverse all'interno di un singolo assone, fornendo così una spiegazione convincente per le discontinuità temporali e spaziali del dolore e altri sintomi presentati dai pazienti con SM. Sorprendentemente, in un recente studio sugli assoni demielinizzati in un modello di topo cuprizone, sono state osservate prove sperimentali per una ridistribuzione dei canali ionici dal nodo di Ranvier, una maggiore eccitabilità ectopica insieme agli AP propagati antidromicamente dalla placca demielinizzata, nonché uno spostamento compensatorio nell'eccitabilità delle membrane prossimali al soma. Tutte queste osservazioni concordano o sono coerenti con le previsioni del modello computazionale di Coggan e colleghi e implicano il successo dell'approccio computazionale per guidare gli studi di laboratorio. | |||
Inoltre, questi modelli semplificati hanno consentito l'applicazione di strumenti matematici per esaminare i meccanismi non lineari mediante i quali l'AD viene avviato e terminato. L'analisi della biforcazione ha rivelato la sottostante bistabilità dell'eccitabilità degli assoni in condizioni patologiche, nonché i fattori che controllano la transizione da uno stato attrattore a un altro. L'AD, ad esempio, richiede una corrente lenta verso l'interno che consenta due stati attrattori stabili, uno corrispondente alla quiescenza e l'altro a picchi ripetitivi (un ciclo limite). La cessazione dell'AD è stata spiegata dalla distruzione dell'attrattore associato a picchi ripetitivi. Ciò si è verificato quando un feedback negativo ultra-lento sotto forma di accumulo intracellulare di Na+ ha causato la distruzione dello stato attrattore del ciclo limite [58]. Altri studi che utilizzano l'analisi della biforcazione suggeriscono che i cambiamenti della concentrazione ionica possono introdurre dinamiche lente che possono essere importanti per comprendere gli esiti patologici [94,109]. | |||
Given the temporal dissociation between the manifestation of symptoms and the rates of demyelination and remyelination, homeostatic processes undoubtedly occur within axons, which include the redistribution of ion channels in demyelinated plaques. But given the diversity of ion channels expressed by different axons and only patchy knowledge of how expression levels change, building detailed models to investigate those homeostatic processes is problematic. Especially under those conditions, highly simplified models can help identify fundamental principles, as exemplified by joint use of modified HH and Morris-Lecar models. The results of those studies suggested a simple explanation for the breadth of symptoms encountered during demyelination by revealing that the ratio of Na+ to leak K+ conductance, g(Na)/g(L), acted as a four-way switch controlling excitability patterns that included failure of AP propagation, normal AP propagation, AD, and spontaneous spiking. | |||
Further studies with this model suggested the potential for competition or cooperation between different regions of the same neuron.<ref name=":11" /> Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows AD to be initiated and maintained at different locations within a single axon, thus providing a compelling explanation for the temporal and spatial discontinuities of pain and other symptoms presented by MS patients. Remarkably, in a recent study of demyelinated axons in a cuprizone mouse model, experimental evidence was seen for a redistribution of ion channels from the node of Ranvier, enhanced ectopic excitability along with antidromically propagated APs from the demyelinated plaque, as well as a compensatory shift in the excitability of membranes proximal to the soma.<ref>Hamada M.S., Kole M.H. Myelin loss and axonal ion channel adaptations associated with gray matter neuronal hyperexcitability. J. Neurosci. 2015;35:7272–7786. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref> All of these observations concur or are consistent with the computational model predictions of Coggan and colleagues and imply the success of the computational approach to guiding laboratory studies. | Further studies with this model suggested the potential for competition or cooperation between different regions of the same neuron.<ref name=":11" /> Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows AD to be initiated and maintained at different locations within a single axon, thus providing a compelling explanation for the temporal and spatial discontinuities of pain and other symptoms presented by MS patients. Remarkably, in a recent study of demyelinated axons in a cuprizone mouse model, experimental evidence was seen for a redistribution of ion channels from the node of Ranvier, enhanced ectopic excitability along with antidromically propagated APs from the demyelinated plaque, as well as a compensatory shift in the excitability of membranes proximal to the soma.<ref>Hamada M.S., Kole M.H. Myelin loss and axonal ion channel adaptations associated with gray matter neuronal hyperexcitability. J. Neurosci. 2015;35:7272–7786. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref> All of these observations concur or are consistent with the computational model predictions of Coggan and colleagues and imply the success of the computational approach to guiding laboratory studies. | ||