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Dynamique physiologique dans les maladies démyélinisantes : démêler les relations complexes grâce à la modélisation informatique (view source)

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Luca

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 Tous les modèles susmentionnés se concentrent sur la simulation du changement du potentiel de membrane axonale, mais on n'a pas nécessairement accès expérimental à cette variable, ce qui complique bien sûr les efforts pour comparer les données de simulation et expérimentales. En effet, puisque les enregistrements extracellulaires sont la principale source de données électrophysiologiques de sujets humains, la description mathématique du potentiel de champ extracellulaire est d'un grand intérêt clinique. Des évaluations mathématiques basées sur les équations de Laplace et les transformées de Fourier sont utilisées pour calculer ces potentiels (parfois appelée modélisation ligne-source, par exemple,.<ref name=":18" /><ref>Ganapathy L., Clark J.W. Extracellular currents and potentials of the active myelinated nerve fibre. Biophys. J. 1987;52:749–761. doi: 10.1016/S0006-3495(87)83269-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-==== Modeling Specific Mechanisms ====
+==== Modélisation de mécanismes spécifiques ====
-Beyond modeling normal axonal function, models can be used to explore particular mechanisms of axonal dysfunction especially when combined with experimental results that might better pinpoint mechanisms.<ref>Prescott S.A. Pathological changes in peripheral nerve excitability. In: Jaeger D., Jung R., editors. Encyclopedia of Computational Neurosci. 1st ed. Springer-Verlag; New York, NY, USA: 2015.  [Google Scholar]</ref> For example, Barrett and Barrett<ref>Barrett E.F., Barrett J.N. Intracellular recording from vertebrate myelinated axons: Mechanism of the depolarizing afterpotential. J. Physiol. 1982;323:117–144. doi: 10.1113/jphysiol.1982.sp014064. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> showed that the depolarizing afterpotential (DAP) is sensitive to changes in conductance densities and capacitative changes that might occur during demyelination. A model by Blight was designed for simulation of his experimental recording conditions<ref name=":14" /><ref>Blight A.R., Someya S. Depolarizing afterpotentials in myelinated axons of mammalian spinal cord. Neuroscience. 1985;15:1–12. doi: 10.1016/0306-4522(85)90118-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> and represents a single internode with multiple discrete segments and adjacent nodes and internodes in single lumped-parameter segments. This model included K+ channels in the axolemma of the single multi-segmented internode and treats the remainder as purely passive.
+Au-delà de la modélisation de la fonction axonale normale, les modèles peuvent être utilisés pour explorer des mécanismes particuliers de dysfonctionnement axonal, en particulier lorsqu'ils sont combinés avec des résultats expérimentaux qui pourraient mieux identifier les mécanismes..<ref>Prescott S.A. Pathological changes in peripheral nerve excitability. In: Jaeger D., Jung R., editors. Encyclopedia of Computational Neurosci. 1st ed. Springer-Verlag; New York, NY, USA: 2015.  [Google Scholar]</ref> Par exemple, Barrett and Barrett<ref>Barrett E.F., Barrett J.N. Intracellular recording from vertebrate myelinated axons: Mechanism of the depolarizing afterpotential. J. Physiol. 1982;323:117–144. doi: 10.1113/jphysiol.1982.sp014064. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>ont montré que le postpotentiel dépolarisant (DAP) est sensible aux changements de densités de conductance et aux changements capacitifs qui pourraient se produire pendant la démyélinisation. Un modèle de Blight a été conçu pour simuler ses conditions d'enregistrement expérimentales<ref name=":14" /><ref>Blight A.R., Someya S. Depolarizing afterpotentials in myelinated axons of mammalian spinal cord. Neuroscience. 1985;15:1–12. doi: 10.1016/0306-4522(85)90118-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>et représente un seul entre-nœud avec de multiples segments discrets et des nœuds et entre-nœuds adjacents dans des segments à paramètres localisés uniques. Ce modèle incluait les canaux K+ dans l'axolemme de l'unique entre-nœud multisegmenté et traitait le reste comme purement passif.
-Building on this work, with careful attention to anatomical and electrophysiological details, McIntyre et al.<ref name=":17" /> addressed the role of the DAP and afterhyperpolarization (AHP) in the recovery cycle—the distinct pattern of threshold fluctuation following a single action potential exhibited by human nerves. The simulations suggested distinct roles for active and passive Na+ and K+ channels in both afterpotentials and proposed that differences in the AP shape, strength-duration relationship, and the recovery cycle of motor and sensory nerve fibers can be attributed to kinetic differences in nodal Na+ conductances. Richardson et al.<ref>Richardson A.G., McIntyre C.C., Grill W.M. Modelling the effects of electric fields on nerve fibres: Influence of the myelin sheath. Med. Biol. Eng. Comput. 2000;38:438–446. doi: 10.1007/BF02345014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> also found that alteration to the standard “perfect insulator” model is necessary to reproduce DAPs during high-frequency stimulation.
+S'appuyant sur ce travail, avec une attention particulière aux détails anatomiques et électrophysiologiques, McIntyre et al.<ref name=":17" /> ont abordé le rôle du DAP et de la post-hyperpolarisation (AHP) dans le cycle de récupération - le schéma distinct de fluctuation de seuil suivant un potentiel d'action unique présenté par les nerfs humains. Les simulations ont suggéré des rôles distincts pour les canaux Na + et K + actifs et passifs dans les deux postpotentiels et ont proposé que les différences dans la forme AP, la relation force-durée et le cycle de récupération des fibres nerveuses motrices et sensorielles puissent être attribuées aux différences cinétiques dans les conductances nodales Na + . Richardson et al.<ref>Richardson A.G., McIntyre C.C., Grill W.M. Modelling the effects of electric fields on nerve fibres: Influence of the myelin sheath. Med. Biol. Eng. Comput. 2000;38:438–446. doi: 10.1007/BF02345014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> ont également constaté que la modification du modèle standard "d'isolant parfait" est nécessaire pour reproduire les DAP lors d'une stimulation à haute fréquence.
-The temperature sensitivity of demyelination effects has also been investigated computationally. Zlochiver<ref>Zlochiver S. Persistent reflection underlies ectopic activity in multiple sclerosis: A numerical study. Biol. Cybern. 2010;102:181–196. doi: 10.1007/s00422-009-0361-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> modeled persistent resonant reflection across a single focal demyelination plaque and found that this effect was sensitive to temperature and axon diameter. All of these examples demonstrated the power of simulations to examine specific mechanisms to explain observed phenomena from the clinic and offer guidance for future research.
+La sensibilité à la température des effets de démyélinisation a également été étudiée par ordinateur. Zlochiver<ref>Zlochiver S. Persistent reflection underlies ectopic activity in multiple sclerosis: A numerical study. Biol. Cybern. 2010;102:181–196. doi: 10.1007/s00422-009-0361-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>modélisé la réflexion résonnante persistante à travers une seule plaque de démyélinisation focale et a constaté que cet effet était sensible à la température et au diamètre de l'axone. Tous ces exemples ont démontré la puissance des simulations pour examiner des mécanismes spécifiques afin d'expliquer les phénomènes observés en clinique et offrir des orientations pour les recherches futures.
-As mentioned above, distinct changes in axon function are likely to manifest certain gain- or loss-of-function symptoms. If one could reproduce those changes in a computational model, the necessary parameter changes needed to convert the model between normal and abnormal operation could be used to predict the underlying pathology. Ideally this can lead to specific experiments in which the suspect ion channel, for example, is directly manipulated to see if its acute alteration is sufficient to reproduce or reverse certain pathological changes. Recent studies from the Prescott lab illustrate this process.<ref>Ratté S., Zhu Y., Lee K.Y., Prescott S.A. Criticality and degeneracy in injury-induced changes in primary afferent excitability and the implications for neuropathic pain. Elife. 2014;3:e02370. doi: 10.7554/eLife.02370.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zhu Y., Feng B., Schwartz E.S., Gebhart G.F., Prescott S.A. Novel method to assess axonal excitability using channelrhodopsin-based photoactivation. J. Neurophysiol. 2015;113:2242–2249. doi: 10.1152/jn.00982.2014.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This success of these studies depended on advanced techniques including the dynamic clamp technique, used to switch between normal and abnormal spiking patterns and optogenetic tools. The next step is to link changes in axon function with disease symptoms (or their behavioural correlates in animal models).
+Comme mentionné ci-dessus, des changements distincts dans la fonction des axones sont susceptibles de manifester certains symptômes de gain ou de perte de fonction. Si l'on pouvait reproduire ces changements dans un modèle informatique, les changements de paramètres nécessaires pour convertir le modèle entre un fonctionnement normal et anormal pourraient être utilisés pour prédire la pathologie sous-jacente. Idéalement, cela peut conduire à des expériences spécifiques dans lesquelles le canal ionique suspect, par exemple, est directement manipulé pour voir si son altération aiguë est suffisante pour reproduire ou inverser certains changements pathologiques. Des études récentes du laboratoire Prescott illustrent ce processus.<ref>Ratté S., Zhu Y., Lee K.Y., Prescott S.A. Criticality and degeneracy in injury-induced changes in primary afferent excitability and the implications for neuropathic pain. Elife. 2014;3:e02370. doi: 10.7554/eLife.02370.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zhu Y., Feng B., Schwartz E.S., Gebhart G.F., Prescott S.A. Novel method to assess axonal excitability using channelrhodopsin-based photoactivation. J. Neurophysiol. 2015;113:2242–2249. doi: 10.1152/jn.00982.2014.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Le succès de ces études dépendait de techniques avancées, notamment la technique de serrage dynamique, utilisée pour basculer entre les schémas de dopage normaux et anormaux et les outils optogénétiques. L'étape suivante consiste à établir un lien entre les modifications de la fonction axonale et les symptômes de la maladie (ou leurs corrélats comportementaux dans les modèles animaux).
-In auditory nerve experiments, Tagoe and colleagues<ref>Tagoe T., Barker M., Jones A., Allcock N., Hamann M. Auditory nerve perinodal dysmyelination in noise-induced hearing loss. J. Neurosci. 2014;12:2684–2688. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3977-13.2014.</ref> demonstrated that hearing loss related to morphological changes at paranodes and juxtaparanodes, including the elongation of the auditory nerve around nodes of Ranvier, can result from exposure to lound noise, Extending this work, Hamann and collegues built a computational model to examine possible mechanisms. Their model suggested that it is more likely that a decrease in the density of Na-channels, rather than a redistribution of Na or K channels in general, is responsible for the conduction inhibition associated with acoustic over-exposure.<ref>Brown A.M., Hamann M. Computational modeling of the effects of auditory nerve dysmyelination. Front. Neuroanat. 2014;8doi: 10.3389/fnana.2014.00073. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This experiment-model tandem demonstrates the revelatory potential of pairing computational models with laboratory experiments.
+Dans des expériences sur le nerf auditif, Tagoe et ses collègues<ref>Tagoe T., Barker M., Jones A., Allcock N., Hamann M. Auditory nerve perinodal dysmyelination in noise-induced hearing loss. J. Neurosci. 2014;12:2684–2688. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3977-13.2014.</ref> ont démontré que la perte auditive liée aux changements morphologiques au niveau des paranodes et des juxtaparanodes, y compris l'allongement du nerf auditif autour des nœuds de Ranvier, peut résulter de l'exposition au bruit sonore. En prolongeant ce travail, Hamann et ses collègues ont construit un modèle informatique pour examiner les mécanismes possibles. Leur modèle suggère qu'il est plus probable qu'une diminution de la densité des canaux Na, plutôt qu'une redistribution des canaux Na ou K en général, soit responsable de l'inhibition de la conduction associée à une surexposition acoustique..<ref>Brown A.M., Hamann M. Computational modeling of the effects of auditory nerve dysmyelination. Front. Neuroanat. 2014;8doi: 10.3389/fnana.2014.00073. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Ce tandem expérience-modèle démontre le potentiel révélateur de l'association de modèles informatiques et d'expériences en laboratoire.
-With a myelinated axon multi-layered model Stephanova and colleagues have had on-going success identifying likely anatomical and physiological deficiencies underlying various symptoms and conditions related to demyelination by making comparisons to the threshold tracking measurements from patients including latencies, refractoriness (the increase in threshold current during the relative refractory period), refractory period, supernormality, and threshold electrotonus values including stimulus-response measures such as current-threshold relationships.<ref name=":5" /> For example, they found that mild internodal systematic demyelination (ISD) is a specific indicator for CMT1A. Mild paranodal systematic demyelination (PSD) and paranodal systematic demyelination (PISD) are specific indicators for CIPD and its subtypes. Severe focal demyelinations, internodal and paranodal, paranodal-internodal (IFD and PFD, PIFD) are specific indicators for acquired demyelinating neuropathies such as GBS and MMN [18] (see Figure 1).
+Avec un modèle multicouche d'axone myélinisé, Stephanova et ses collègues ont réussi à identifier les déficiences anatomiques et physiologiques probables sous-jacentes à divers symptômes et conditions liés à la démyélinisation en effectuant des comparaisons avec les mesures de suivi du seuil des patients, y compris les latences, la réfractaire (l'augmentation du seuil courant pendant la période réfractaire relative), la période réfractaire, la supernormalité et les valeurs seuils d'électrotonus, y compris les mesures stimulus-réponse telles que la relation courant-seuils.<ref name=":5" /> Par exemple, ils ont découvert que la démyélinisation systématique internodale légère (ISD) est un indicateur spécifique de CMT1A. La démyélinisation systématique paranodale légère (PSD) et la démyélinisation systématique paranodale (PISD) sont des indicateurs spécifiques de la CIPD et de ses sous-types. Les démyélinisations focales sévères, internodales et paranodales, paranodales-internodales (IFD et PFD, PIFD) sont des indicateurs spécifiques des neuropathies démyélinisantes acquises telles que GBS et MMN [18] (voir Figure 1).
-Mild systematic and severe focal demyelination correspond to hereditary (CMT1A) and acquired (CIDP, GBS and MMN) neuropathies (Table 1). It was also found that 70% systematic demyelination is insufficient to cause symptoms and 96% is required for conduction block at a single node [18]. Thus, there is a large safety factor for focal demyelination. With their temperature-dependent version of the model of the myelinated human motor nerve fiber, Stephanova and Daskalova<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Electrotonic potentials in simulated chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy at 20 °C–42 °C. J. Integr. Neurosci. 2015;27:1–18. doi: 10.1142/S0219635215500119. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> showed that the electrotonic potentials in patients with CIDP are in high risk for blocking during hypo- and even mild hyperthermia and suggest mechanisms involving increased magnitude of polarizing nodal and depolarizing internodal electrotonic potentials, inward rectifier K+ and leak K+ currents increase with temperature, and the accommodation to long-lasting hyperpolarization is greater than to depolarization.
+Les démyélinisations focales légères systématiques et sévères correspondent aux neuropathies héréditaires (CMT1A) et acquises (CIDP, GBS et MMN) (Tableau 1). Il a également été constaté qu'une démyélinisation systématique de 70 % est insuffisante pour provoquer des symptômes et que 96 % est nécessaire pour un bloc de conduction au niveau d'un seul nœud [18]. Ainsi, il existe un grand facteur de sécurité pour la démyélinisation focale. Avec leur version dépendante de la température du modèle de la fibre nerveuse motrice humaine myélinisée, Stephanova et Daskalova<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Electrotonic potentials in simulated chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy at 20 °C–42 °C. J. Integr. Neurosci. 2015;27:1–18. doi: 10.1142/S0219635215500119. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> ont montré que les potentiels électrotoniques chez les patients atteints de PIDC présentent un risque élevé de blocage pendant l'hypo- et même l'hyperthermie légère et suggèrent des mécanismes impliquant une amplitude accrue des potentiels électrotoniques nodaux polarisants et internodaux dépolarisants, les courants de redressement K + et de fuite K + augmentent avec la température, et le l'accommodation à l'hyperpolarisation de longue durée est plus importante qu'à la dépolarisation.
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