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Dynamique physiologique dans les maladies démyélinisantes : démêler les relations complexes grâce à la modélisation informatique (view source)

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Luca

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 La discussion ci-dessus soulève le point important que bien que beaucoup de bruit ait été fait sur les mécanismes immunitaires, leur lien avec les changements cliniques est largement corrélationnel. Il faut considérer les effets intermédiaires sur la fonction axonale, à savoir les modifications primaires et secondaires (compensatoires) de l'excitabilité axonale, afin d'apprécier comment la fonction neurologique est altérée. Ces changements ne sont pas des conséquences simples et directes de la démyélinisation, mais suggèrent plutôt que la physiologie axonale elle-même change en réponse à la démyélinisation. Certains de ces changements sont adaptatifs tandis que d'autres sont inadaptés, ou peut-être que les changements adaptatifs peuvent devenir inadaptés à mesure que la situation (état de la myélinisation) évolue. Si des changements dans la physiologie axonale dictent la manifestation de divers symptômes, la gestion des symptômes reposera en grande partie sur des traitements visant à manipuler la physiologie axonale. Le développement stratégique de tels traitements nécessite une compréhension approfondie et mécaniste de l'excitabilité axonale et de sa régulation.
-=== Axon Pathobiology ===
+=== Pathobiologie des axones ===
-==== Structural and Molecular Changes ====
+==== Changements structurels et moléculaires ====
-Axons are profoundly affected by demyelination. Axon morphology becomes irregular or swollen, often with a beaded appearance. Focal accumulation of proteins (by fast axonal transport) is also observed. In chronic active plaques, axonal loss of 20%–80% is apparent within peri-plaque white matter and normal distant white matter.<ref>Moll N.M., Rietsch A.M., Thomas S., Ransohoff A.J., Lee J.C., Fox R., Chang A., Ransohoff R.M., Fisher E. Multiple sclerosis normal-appearing white matter: Pathology-imagig correlations. Ann. Neurol. 2011;70:764–773. doi: 10.1002/ana.22521. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> In early active and chronic active plaques, damage is thought to be caused by inflammatory and immune factors released during acute inflammatory demyelination. Proposed mediators include proteases, cytokines, excitotoxins and free radicals. Neuronal antigens are targets of immune reaction leading to CNS inflammation. Other factors causing axonal dysfunction or death include a lack of trophic support from myelin and oligodendrocytes, damage from soluble or cellular immune factors still present in the inactive plaque, and chronic mitochondrial failure in the setting of increased energy demands.<ref name=":7">Lucchinetti C., Brück W., Parisi J., Scheithauer B., Rodriguez M., Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: Implications for the pathogenesis of demyelination. Ann. Neurol. 2000;47:707–717. doi: 10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::AID-ANA3>3.0.CO;2-Q. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> A critical role for oligodendrocytes and Schwann cells in axon survival has also been attributed to peroxisomes, lipid metabolism and reactive oxygen species (ROS) detoxification.<ref>Kassmann C.M., Nave K.A. Oligodendroglial impact on axonal function and survival— A hypothesis. Curr. Opin. Neurol. 2008;21:235–241. doi: 10.1097/WCO.0b013e328300c71f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+Les axones sont profondément affectés par la démyélinisation. La morphologie de l'axone devient irrégulière ou enflée, souvent avec un aspect perlé. Une accumulation focale de protéines (par transport axonal rapide) est également observée. Dans les plaques actives chroniques, une perte axonale de 20 % à 80 % est apparente dans la substance blanche péri-plaque et la substance blanche distante normale.<ref>Moll N.M., Rietsch A.M., Thomas S., Ransohoff A.J., Lee J.C., Fox R., Chang A., Ransohoff R.M., Fisher E. Multiple sclerosis normal-appearing white matter: Pathology-imagig correlations. Ann. Neurol. 2011;70:764–773. doi: 10.1002/ana.22521. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Dans les plaques actives précoces et chroniques actives, on pense que les dommages sont causés par des facteurs inflammatoires et immunitaires libérés lors de la démyélinisation inflammatoire aiguë. Les médiateurs proposés comprennent les protéases, les cytokines, les excitotoxines et les radicaux libres. Les antigènes neuronaux sont les cibles d'une réaction immunitaire conduisant à une inflammation du SNC. D'autres facteurs causant un dysfonctionnement axonal ou la mort comprennent un manque de soutien trophique de la myéline et des oligodendrocytes, des dommages causés par des facteurs immunitaires solubles ou cellulaires encore présents dans la plaque inactive et une défaillance mitochondriale chronique dans le cadre de demandes énergétiques accrues.<ref name=":7">Lucchinetti C., Brück W., Parisi J., Scheithauer B., Rodriguez M., Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: Implications for the pathogenesis of demyelination. Ann. Neurol. 2000;47:707–717. doi: 10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::AID-ANA3>3.0.CO;2-Q. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Un rôle critique des oligodendrocytes et des cellules de Schwann dans la survie des axones a également été attribué aux peroxysomes, au métabolisme des lipides et à la détoxification des espèces réactives de l'oxygène (ROS)..<ref>Kassmann C.M., Nave K.A. Oligodendroglial impact on axonal function and survival— A hypothesis. Curr. Opin. Neurol. 2008;21:235–241. doi: 10.1097/WCO.0b013e328300c71f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-Remyelination is often observed as shadow plaques formed by the recruitment of undifferentiated oligodendrocyte precursors that migrate to and surround the lesions enabling thin layers of remyelination.<ref>Scolding N., Franklin R. Axon loss in multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:340–341. doi: 10.1016/S0140-6736(05)60463-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This process occurs mostly in acute active plaques, but also in chronic phases. This observation triggered the development of a new monoclonal anitbody directed against LINGO-1 (Anti-LINGO-1). Binding of LINGO-1 to Nogo receptors prevents remyelinating processes in the CNS; inhibition of this interaction thus enables significant remyelination in animals with experimental autoimmune encephalomyelitis.<ref>Mi S., Miller R.H., Lee X., Scott M.L., Shulag-Morskaya S., Shao Z., Chang J., Thill G., Levesque M., Zhang M., et al. LINGO-1 negatively regulates myelination by oligodendrocytes. Nat. Neurosci. 2005;8:745–751. doi: 10.1038/nn1460. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+La remyélinisation est souvent observée sous forme de plaques d'ombre formées par le recrutement de précurseurs d'oligodendrocytes indifférenciés qui migrent vers et entourent les lésions permettant de fines couches de remyélinisation.<ref>Scolding N., Franklin R. Axon loss in multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:340–341. doi: 10.1016/S0140-6736(05)60463-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Ce processus se produit principalement dans les plaques actives aiguës, mais aussi dans les phases chroniques. Cette observation a déclenché le développement d'un nouvel anticorps monoclonal dirigé contre LINGO-1 (Anti-LINGO-1). La liaison de LINGO-1 aux récepteurs Nogo empêche les processus de remyélinisation dans le SNC ; l'inhibition de cette interaction permet ainsi une remyélinisation significative chez les animaux atteints d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale.<ref>Mi S., Miller R.H., Lee X., Scott M.L., Shulag-Morskaya S., Shao Z., Chang J., Thill G., Levesque M., Zhang M., et al. LINGO-1 negatively regulates myelination by oligodendrocytes. Nat. Neurosci. 2005;8:745–751. doi: 10.1038/nn1460. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-During the disease process, autoreactive lymphocytes and macrophages can cross the blood brain barrier and accumulate in the brain and spinal cord.<ref>Bittner S., Ruck T., Schuhmann M.K., Herrmann A.M., Maati H.M., Bobak N., Göbel K., Langhauser F., Stegner D., Ehling P., et al. 2013 Endothelial TWIK-related potassium channel-1 (TREK1) regulates immune-cell trafficking into the CNS. Nat. Med. 2013;19:1161–1165. doi: 10.1038/nm.3303. [PubMed] </ref> Regulatory lymphocytes (Tregs) fail to suppress effector cells-mostly cytotoxic CD8+ cells.<ref>Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., Hafler D.A. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J. Exp. Med. 2004;199:971–999. doi: 10.1084/jem.20031579.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Release of pro-inflammatory cytokines recruits naive microglia, which make contact with an oligodendrocyte-myelin unit by interactions with Fc and complement receptors. A cytotoxic death-triggering signal is then transmitted through surface bound tumor necrosis factor α (TNFα).<ref>Zajicek J.P., Wing M., Scolding N.J., Compston D.A. Interactions between oligodendrocytes and microglia. A major role for complement and tumour necrosis factor in oligodendrocyte adherence and killing. Brain. 1992;115:1611–1631. [PubMed] [Google Scholar]</ref> This occurs in concert with extensive axonal damage.<ref name=":1" />
+Au cours du processus de la maladie, les lymphocytes et les macrophages autoréactifs peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et s'accumuler dans le cerveau et la moelle épinière.<ref>Bittner S., Ruck T., Schuhmann M.K., Herrmann A.M., Maati H.M., Bobak N., Göbel K., Langhauser F., Stegner D., Ehling P., et al. 2013 Endothelial TWIK-related potassium channel-1 (TREK1) regulates immune-cell trafficking into the CNS. Nat. Med. 2013;19:1161–1165. doi: 10.1038/nm.3303. [PubMed] </ref> Les lymphocytes régulateurs (Tregs) ne parviennent pas à supprimer les cellules effectrices, principalement les cellules CD8+ cytotoxiques.<ref>Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., Hafler D.A. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J. Exp. Med. 2004;199:971–999. doi: 10.1084/jem.20031579.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La libération de cytokines pro-inflammatoires recrute des microglies naïves, qui entrent en contact avec une unité oligodendrocyte-myéline par des interactions avec les récepteurs Fc et du complément. Un signal cytotoxique déclenchant la mort est ensuite transmis par le facteur de nécrose tumorale α (TNFα) lié à la surface.<ref>Zajicek J.P., Wing M., Scolding N.J., Compston D.A. Interactions between oligodendrocytes and microglia. A major role for complement and tumour necrosis factor in oligodendrocyte adherence and killing. Brain. 1992;115:1611–1631. [PubMed] [Google Scholar]</ref>Cela se produit de concert avec des dommages axonaux importants.<ref name=":1" />
-Lucchinetti el al.<ref name=":7" /> proposed four distinct immunopatterns of plaque formation found in patients at different stages of the disease. Type I and II plaques are dominated by T-lymphocyte and macrophage inflammation and are thought to mimic T-cell or T-cell plus antibody autoimmune encephalomyelitis models, respectively. Myelin loss in type I plaques may be caused by toxic factors released by activated macrophages, whereas IgG and complement deposition suggest a role of antibodies in type II plaques. In contrast, patterns III and IV show large oligodendrocyte dystrophy. Pattern III is thought to be related to hypoxia-induced lesions which are driven by defects in mitochondrial function,<ref name=":8">Nikić I., Merkler D., Sorbara C., Brinkoetter M., Kreutzfeldt M., Bareyre F.M., Brück W., Bishop D., Misgeld T., Kerschensteiner M. A reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Nat. Med. 2011;17:495–499. doi: 10.1038/nm.2324. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> whereas pattern IV lesions are associated with profound non-apoptotic death of oligodendrocytes in periplaque white matter.
+Lucchinetti el al.<ref name=":7" />ont proposé quatre immunopatterns distincts de formation de plaque trouvés chez des patients à différents stades de la maladie. Les plaques de type I et II sont dominées par l'inflammation des lymphocytes T et des macrophages et on pense qu'elles imitent respectivement les modèles d'encéphalomyélite auto-immune à cellules T ou à cellules T plus anticorps. La perte de myéline dans les plaques de type I peut être causée par des facteurs toxiques libérés par les macrophages activés, alors que les dépôts d'IgG et de complément suggèrent un rôle des anticorps dans les plaques de type II. En revanche, les schémas III et IV montrent une grande dystrophie oligodendrocytaire. On pense que le motif III est lié à des lésions induites par l'hypoxie qui sont entraînées par des défauts de la fonction mitochondriale,<ref name=":8">Nikić I., Merkler D., Sorbara C., Brinkoetter M., Kreutzfeldt M., Bareyre F.M., Brück W., Bishop D., Misgeld T., Kerschensteiner M. A reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Nat. Med. 2011;17:495–499. doi: 10.1038/nm.2324. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> alors que les lésions de type IV sont associées à une mort profonde non apoptotique des oligodendrocytes dans la substance blanche périplaque.
-Barnett and Prineas<ref>Barnett M.H., Prineas J.W. Relapsing and remitting multiple sclerosis: Pathology of the newly forming lesion. Ann. Neurol. 2004;55:458–468. doi: 10.1002/ana.20016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> analyzed lesions from patients directly after the onset of a relapse, during which active plaque formation was ongoing. Their results suggest that oligodendrocyte apoptosis and glial activation occur during early active plaque formation in the absence of inflammatory lymphocytes or myelin phagocytes. They proposed that the vulnerability of oligodendrocytes, described in Lucchinetti’s type III pattern, is present in the early stages of all plaque formation and is the trigger for subsequent post apoptotic necrosis which initiates the phagocytosis of myelin by macrophages at later stages. In vitro analyses of this process have implicated complement cascades, tumor necrosis factors or gaseous second messengers.<ref>Van der Laan L.J., Ruuls S.R., Weber K.S., Lodder I.J., Döpp E.A., Dijkstra C.D. Macrophage phagocytosis of myelin ''in vitro'' determined by flow cytometry: Phagocytosis is mediated by CR3 and induces production of tumor necrosis factor-α and nitric oxide. J. Neuroimmunol. 1996;70:145–152. doi: 10.1016/S0165-5728(96)00110-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Although identification of plaques and monitoring of their progress has important clinical value, there is only a modest correlation between the demyelinating lesion load as determined by conventional MRI and the clinical disability of patients with MS (see above).
+Barnett and Prineas<ref>Barnett M.H., Prineas J.W. Relapsing and remitting multiple sclerosis: Pathology of the newly forming lesion. Ann. Neurol. 2004;55:458–468. doi: 10.1002/ana.20016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> ont analysé les lésions des patients directement après le début d'une rechute, au cours de laquelle la formation de plaque active était en cours. Leurs résultats suggèrent que l'apoptose des oligodendrocytes et l'activation gliale se produisent au cours de la formation précoce de la plaque active en l'absence de lymphocytes inflammatoires ou de phagocytes de myéline. Ils ont proposé que la vulnérabilité des oligodendrocytes, décrite dans le schéma de type III de Lucchinetti, est présente dans les premiers stades de toute formation de plaque et est le déclencheur de la nécrose post-apoptotique ultérieure qui initie la phagocytose de la myéline par les macrophages à des stades ultérieurs. Les analyses in vitro de ce processus ont impliqué des cascades du complément, des facteurs de nécrose tumorale ou des seconds messagers gazeux.<ref>Van der Laan L.J., Ruuls S.R., Weber K.S., Lodder I.J., Döpp E.A., Dijkstra C.D. Macrophage phagocytosis of myelin ''in vitro'' determined by flow cytometry: Phagocytosis is mediated by CR3 and induces production of tumor necrosis factor-α and nitric oxide. J. Neuroimmunol. 1996;70:145–152. doi: 10.1016/S0165-5728(96)00110-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Bien que l'identification des plaques et le suivi de leur progression aient une valeur clinique importante, il n'y a qu'une faible corrélation entre la charge des lésions démyélinisantes telle que déterminée par l'IRM conventionnelle et l'incapacité clinique des patients atteints de SEP (voir ci-dessus).
-==== Functional Changes ====
+==== Changements fonctionnels ====
-The mechanisms of functional impairment during demyelination often include the disruption of transmembrane Na+, K+ and Ca2+ ions, the dispersal of their corresponding ion channels, a decrease in the efficiency of AP conduction and a resulting metabolic crisis (Figure 3). Demyelination can readily explain conduction failure within the affected axon. If conduction does not completely fail, conduction velocity can nonetheless be slowed and differential slowing across different axons can cause variable conduction delays that result in desynchronized spiking.
+Les mécanismes d'altération fonctionnelle lors de la démyélinisation incluent souvent la perturbation des ions transmembranaires Na+, K+ et Ca2+, la dispersion de leurs canaux ioniques correspondants, une diminution de l'efficacité de la conduction AP et une crise métabolique qui en résulte (Figure 3). La démyélinisation peut facilement expliquer l'échec de la conduction dans l'axone affecté. Si la conduction n'échoue pas complètement, la vitesse de conduction peut néanmoins être ralentie et un ralentissement différentiel entre différents axones peut entraîner des retards de conduction variables qui entraînent des pointes désynchronisées.
-Demyelination also allows denuded axons to become closely apposed, thus setting the stage for ephaptic interactions and crosstalk.<ref name=":1" /> Reflection can also occur because of impedance mismatch between myelinated and unmyelinated lengths of axon. On the other hand, hyperexcitability cannot be directly ascribed to demyelination; instead, secondary changes in intrinsic excitability need to be invoked to explain phenomena like ectopic spike generation and afterdischarge (AD). Alterations in excitability likely represent compensatory changes aimed at restoring function following the disruption caused directly by demyelination, consistent with a process referred to as homeostatic plasticity,<ref>Wang G., Thompson S.M. Maladaptive homeostatic plasticity in a rodent model of central pain syndrome: Thalamic hyperexcitability after spinothalamic tract lesions. J. Neurosci. 2008;28:11959–11969. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3296-08.2008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> but that compensation can evidently be maladaptive. Each of the aforementioned outcomes, which are not mutually exclusive, contribute to producing different symptoms observed in demyelinating diseases.
+La démyélinisation permet également aux axones dénudés de devenir étroitement apposés, ouvrant ainsi la voie aux interactions éphaptiques et à la diaphonie.<ref name=":1" /> La réflexion peut également se produire en raison d'une inadéquation d'impédance entre les longueurs d'axone myélinisées et non myélinisées. D'autre part, l'hyperexcitabilité ne peut pas être directement attribuée à la démyélinisation ; au lieu de cela, des modifications secondaires de l'excitabilité intrinsèque doivent être invoquées pour expliquer des phénomènes tels que la génération de pics ectopiques et la post-décharge (AD). Les altérations de l'excitabilité représentent probablement des changements compensatoires visant à restaurer la fonction suite à la perturbation causée directement par la démyélinisation, conformément à un processus appelé plasticité homéostatique,<ref>Wang G., Thompson S.M. Maladaptive homeostatic plasticity in a rodent model of central pain syndrome: Thalamic hyperexcitability after spinothalamic tract lesions. J. Neurosci. 2008;28:11959–11969. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3296-08.2008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> mais cette compensation peut évidemment être inadaptée. Chacun des résultats susmentionnés, qui ne sont pas mutuellement exclusifs, contribue à produire différents symptômes observés dans les maladies démyélinisantes.
-Paroxysmal symptoms characterized by the sudden onset or intensification of symptoms such as spasm or shooting pain likely arise from AD or otherwise inappropriate burst-type spiking. Such spiking patterns suggest highly nonlinear interactions among the contributing ion currents<ref name=":9">Coggan J.S., Prescott S.A., Bartol T.M., Sejnowski T.J. Imbalance of ionic conductances contributes to diverse symptoms of demyelination. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:20602–20609. doi: 10.1073/pnas.1013798107.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":10">Coggan J.S., Ocker G.K., Sejnowski T.J., Prescott S.A. Explaining pathological changes in axonal excitability through dynamical analysis of conductance-based models. J. Neural Eng. 2011;8 doi: 10.1088/1741-2560/8/6/065002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> and could, in theory at least, involve interactions between different regions of the neuron.<ref name=":11">Coggan J.S., Prescott S.A., Sejnowski T.J. Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows afterdischarge to be initiated and maintained at different locations. J. Comput. Neurosci. 2015;39:17–28. doi: 10.1007/s10827-015-0562-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> As opposed to more generic forms of hyperexcitability (e.g., increased firing rate or reduced threshold), these specific patterns are limited in terms of the precise mechanisms through which they might arise. Therefore, identifying the ion channel changes underlying those specific forms of hyperexcitability can help constrain the search for ion channel changes responsible for associated, yet less distinctive, forms of hyperexcitability.
+Les symptômes paroxystiques caractérisés par l'apparition soudaine ou l'intensification de symptômes tels que des spasmes ou des douleurs lancinantes résultent probablement de la MA ou de pointes inappropriées de type éclatement. De tels modèles de pointe suggèrent des interactions hautement non linéaires entre le courant ionique contributeurs<ref name=":9">Coggan J.S., Prescott S.A., Bartol T.M., Sejnowski T.J. Imbalance of ionic conductances contributes to diverse symptoms of demyelination. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:20602–20609. doi: 10.1073/pnas.1013798107.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":10">Coggan J.S., Ocker G.K., Sejnowski T.J., Prescott S.A. Explaining pathological changes in axonal excitability through dynamical analysis of conductance-based models. J. Neural Eng. 2011;8 doi: 10.1088/1741-2560/8/6/065002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> et pourrait, en théorie du moins, impliquer des interactions entre différentes régions du neurone.<ref name=":11">Coggan J.S., Prescott S.A., Sejnowski T.J. Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows afterdischarge to be initiated and maintained at different locations. J. Comput. Neurosci. 2015;39:17–28. doi: 10.1007/s10827-015-0562-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Contrairement aux formes plus génériques d'hyperexcitabilité (par exemple, augmentation de la cadence de déclenchement ou réduction du seuil), ces schémas spécifiques sont limités en termes de mécanismes précis par lesquels ils pourraient survenir. Par conséquent, l'identification des changements de canaux ioniques sous-jacents à ces formes spécifiques d'hyperexcitabilité peut aider à limiter la recherche de changements de canaux ioniques responsables de formes d'hyperexcitabilité associées, mais moins distinctives.
-The disruption of energy balance in a neuron could also profoundly impact neuron well-being (Figure 3). Indeed, compensatory changes may manage to restore certain functions but, without reversing the primary problem, other problems may arise. For example, even if conduction block is prevented by an appropriate compensatory change in excitability (i.e., one that does not result in hyperexcitability), the system may be less energy efficient. Losing the energy savings afforded by saltatory conduction induces compensatory mitochondrial energy production that can result in oxidative damage and neurodegeneration.<ref name=":8" /><ref name=":12">Aon M.A., Cortassa S., Akar F.G., Brown D.A., Zhou L., O’Rourke B. From mitochondrial dynamics to arrhythmias. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:1940–1948. doi: 10.1016/j.biocel.2009.02.016. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":13">Su K., Bourdette D., Forte M. Mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in multiple sclerosis. Front. Physiol. 2013;4doi: 10.3389/fphys.2013.00169. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+La perturbation de l'équilibre énergétique dans un neurone pourrait également avoir un impact profond sur le bien-être des neurones (Figure 3). En effet, des modifications compensatoires peuvent parvenir à restaurer certaines fonctions mais, sans renverser le problème primaire, d'autres problèmes peuvent survenir. Par exemple, même si le blocage de la conduction est empêché par une modification compensatoire appropriée de l'excitabilité (c'est-à-dire une modification qui n'entraîne pas d'hyperexcitabilité), le système peut être moins efficace sur le plan énergétique. La perte des économies d'énergie offertes par la conduction saltatoire induit une production d'énergie mitochondriale compensatoire qui peut entraîner des dommages oxydatifs et une neurodégénérescence.<ref name=":8" /><ref name=":12">Aon M.A., Cortassa S., Akar F.G., Brown D.A., Zhou L., O’Rourke B. From mitochondrial dynamics to arrhythmias. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:1940–1948. doi: 10.1016/j.biocel.2009.02.016. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":13">Su K., Bourdette D., Forte M. Mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in multiple sclerosis. Front. Physiol. 2013;4doi: 10.3389/fphys.2013.00169. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-Keeping track of this long list of neurobiological changes, understanding the inter-relationships between those changes, and ultimately linking those changes with clinical manifestations and applying effective treatment is no easy task. To this end, computational modeling is an invaluable tool. Simulations not only serve to organize what information is already known, they also identify crucial gaps in knowledge. The judicious use of computational modeling can therefore enable more comprehensive understanding and facilitate the more effective application of that understanding, as discussed below.
+Garder une trace de cette longue liste de changements neurobiologiques, comprendre les interrelations entre ces changements et finalement lier ces changements aux manifestations cliniques et appliquer un traitement efficace n'est pas une tâche facile. À cette fin, la modélisation informatique est un outil inestimable. Les simulations ne servent pas seulement à organiser les informations déjà connues, elles identifient également des lacunes cruciales dans les connaissances. L'utilisation judicieuse de la modélisation informatique peut donc permettre une compréhension plus complète et faciliter l'application plus efficace de cette compréhension, comme indiqué ci-dessous.
 === Computational Modeling ===