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Hacer un seguimiento de esta larga lista de cambios neurobiológicos, comprender las interrelaciones entre esos cambios y, en última instancia, vincular esos cambios con las manifestaciones clínicas y aplicar un tratamiento eficaz no es una tarea fácil. Para este fin, el modelado computacional es una herramienta invaluable. Las simulaciones no solo sirven para organizar la información que ya se conoce, sino que también identifican lagunas cruciales en el conocimiento. Por lo tanto, el uso juicioso del modelado computacional puede permitir una comprensión más integral y facilitar la aplicación más efectiva de esa comprensión, como se analiza a continuación. | Hacer un seguimiento de esta larga lista de cambios neurobiológicos, comprender las interrelaciones entre esos cambios y, en última instancia, vincular esos cambios con las manifestaciones clínicas y aplicar un tratamiento eficaz no es una tarea fácil. Para este fin, el modelado computacional es una herramienta invaluable. Las simulaciones no solo sirven para organizar la información que ya se conoce, sino que también identifican lagunas cruciales en el conocimiento. Por lo tanto, el uso juicioso del modelado computacional puede permitir una comprensión más integral y facilitar la aplicación más efectiva de esa comprensión, como se analiza a continuación. | ||
=== | === Modelado Computacional === | ||
Especialmente cuando se combina con experimentos tradicionales, el modelado computacional es indispensable para dar sentido a datos inconsistentes y mecanismos complejos. Estos beneficios se ejemplifican con la aplicación de simulaciones en otros campos, como la epilepsia..<ref>Soltesz I., Staley K. Computational Neuroscience in Epilepsy. 1st ed. Elsevier; London, UK: 2008. [Google Scholar]</ref>Aquí analizamos parte de la historia del modelado computacional de axones, conductancias iónicas, la fisiología de la mielina y la desmielinización, el sistema inmunitario, las mitocondrias y otros factores biológicos que son fundamentales para comprender las enfermedades desmielinizantes. Nuestra revisión no es exhaustiva, pero proporcionará una amplia introducción a los esfuerzos pasados, presentes y futuros en esta área. | |||
==== | ==== Modelado de axones ==== | ||
El modelado computacional de axones ha evolucionado taxonómicamente, desde tejidos de calamar hasta tejidos de mamíferos con el correspondiente aumento de sofisticación. El modelo de Hodgkin y Huxley (HH), que proporcionó la primera explicación completa de la generación de AP, se derivó de experimentos en axones gigantes no mielinizados de calamar,<ref>Hodgkin A.L., Huxley A.F. The components of membrane conductance in the giant axon of ''Loligo''. J. Physiol. 1952;116:473–496. doi: 10.1113/jphysiol.1952.sp004718. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hodgkin A.L., Huxley A.F. Currents carried by sodium and potassium ions through the membrane of the giant axon of ''Loligo''. J. Physiol. 1952;116:449–472. doi: 10.1113/jphysiol.1952.sp004717. [PMC free article] [PubMed] </ref>pero este modelo temprano ha demostrado ser una herramienta invaluable a partir de la cual han evolucionado modelos más sofisticados de axones mielinizados. | |||
La heterogeneidad espacial y biofísica conferida por la adición de mielina, y la consiguiente formación de nódulos y regiones internodales, representa un aumento significativo en la complejidad del axón. El primer modelo computacional de un axón mielinizado fue un modelo unidimensional que colapsó la vaina de mielina en el axolema pasivo subyacente, utilizó un tamaño de paso espacial uniforme para formar la aproximación discreta utilizada en la solución numérica y empleó una caracterización HH de la membrana nodal..<ref>Fitzhugh R. Computation of impulse initiation and saltatory conduction in a myelinated nerve fiber. Biophys. J. 1962;2:11–21. doi: 10.1016/S0006-3495(62)86837-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Goldman & Albus<ref>Goldman L., Albus J.S. Computation of impulse conduction in myelinated fibers; theoretical basis of the velocity-diameter relation. Biophys. J. 1968;8:596–607. doi: 10.1016/S0006-3495(68)86510-5. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> modificó este modelo para incluir una descripción de la membrana nodal derivada de datos experimentales sobre fibras nerviosas mielinizadas de Xenopus laevis según lo determinado por Frankenhaeuser y Huxley.<ref>Frankenhaeuser B., Huxley A.F. The action potential in the myelinated nerve fiber of ''Xenopus'' ''laevis'' as computed on the basis of voltage clamp data. J. Physiol. 1964;171:302–315. doi: 10.1113/jphysiol.1964.sp007378.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Estudios posteriores han utilizado la misma forma básica para el modelo con algunas variaciones para la representación del axolema..<ref name=":2" /><ref>Smith R.S., Koles Z.J. Myelinated nerve fibers: Computed effect of myelin thickness on conduction velocity. Am. J. Physiol. 1970;219:1256–1258.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Hutchinson N.A., Koles Z.J., Smith R.S. Conduction velocity in myelinated nerve fibres of ''Xenopus'' ''laevis''. J. Physiol. 1970;208:279–289. doi: 10.1113/jphysiol.1970.sp009119. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Koles Z.J., Rasminsky M. A computer simulation of conduction in demyelinated nerve fibres. J. Physiol. 1972;227:351–364. doi: 10.1113/jphysiol.1972.sp010036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hardy W.L. Propagation speed in myelinated nerve. II. Theoretical dependence on external Na and on temperature. Biophys. J. 1973;13:1071–1089. doi: 10.1016/S0006-3495(73)86046-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Schauf C.L., Davis F.A. Impulse conduction in multiple sclerosis: A theoretical basis for modification by temperature and pharmacological agents. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1974;37:152–161. doi: 10.1136/jnnp.37.2.152.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Brill M.H., Waxman S.G., Moore J.W., Joyner R.W. Conduction velocity and spike configuration in myelinated fibres: Computed dependence on internode distance. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1977;40:769–774. doi: 10.1136/jnnp.40.8.769. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Waxman S.G., Brill M.H. Conduction through demyelinated plaques in multiple sclerosis: Computer simulations of facilitation by short internodes. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1978;41:408–416. doi: 10.1136/jnnp.41.5.408.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Wood S.L., Waxman S.G., Kocsis J.D. Conduction of trans of impulses in uniform myelinated fibers: Computed dependence on stimulus frequency. Neuroscience. 1982;7:423–430. doi: 10.1016/0306-4522(82)90276-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Goldfinger M.D. Computation of high safety factor impulse propagation at axonal branch points. Neuroreport. 2000;11:449–456. doi: 10.1097/00001756-200002280-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> El modelo de cable único, que describe el axón y todas sus propiedades de conductancia y capacitancia en una ecuación de cable, ha dominado el campo hasta el día de hoy a pesar de la introducción de modelos de cable doble por Blight..<ref name=":14">Blight A.R. Computer simulation of action potentials and afterpotentials in mammalian myelinated axons: The case for a lower resistance myelin sheath. Neuroscience. 1985;15:13–31. doi: 10.1016/0306-4522(85)90119-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>En los modelos de doble cable, el axolema internodal y la vaina de mielina se representan de forma independiente. El modelo de doble cable ha sido ampliado por Halter y Clark<ref name=":15">Halter J.A., Clark J.W., Jr. A distributed-parameter model of the myelinated nerve fiber. J. Theor. Biol. 1991;148:345–382. doi: 10.1016/S0022-5193(05)80242-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> para explorar los efectos de la geometría compleja de los oligodendrocitos del SNC (o células de Schwann en el caso del SNP). | |||
Los modelos más nuevos también han mejorado las simplificaciones anteriores, incluida la complejidad anatómica del nódulo de Ranvier, la distribución de los canales iónicos en el axón debajo de la vaina de mielina, las diferentes propiedades eléctricas de la vaina de mielina y el axolema, y la acomodación del posible flujo de corriente dentro el espacio periaxonal.<ref name=":15" /><ref>Schwarz J.R., Eikhof G. Na currents and action potentials in rat myelinated nerve fibres at 20 and 37 °C. Pflugers Arch. 1987;409:569–577. doi: 10.1007/BF00584655. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":16">Stephanova D.I. Myelin as longitudinal conductor: A multi-layered model of the myelinated human motor nerve fibre. Biol. Cybern. 2001;84:301–308. doi: 10.1007/s004220000213. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":17">McIntyre C.C., Richardson A.G., Grill W.M. Modeling the excitability of mammalian nerve fibers: Influence of afterpotentials on the recovery cycle. J. Neurophysiol. 2002;87:995–1006. [PubMed] [Google Scholar]</ref><ref name=":18">Einziger P.D., Livshitz L.M., Mizrahi J. Generalized cable equation model for myelinated nerve fiber. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2005;52:1632–1642. doi: 10.1109/TBME.2005.856031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Las representaciones anatómicas del área paranodal han permitido una evaluación más detallada de los efectos de la lesión cerebral traumática (TBI) en los axones mielinizados..<ref>Volman V., Ng L. Primary paranode demyelination modulates slowly developing axonal depolarization in a model of axonal injury. J. Neural Comput. 2014;37:439–457. [PubMed] [Google Scholar]</ref> Uno de los modelos anatómicamente más sofisticados incluye la representación de la compleja estructura de la vaina acuosa de las laminillas de mielina como una serie de laminillas paralelas interconectadas en un modelo de nervios motores..<ref name=":6" /><ref name=":16" /> | |||
Los modelos más nuevos también han considerado la distribución no uniforme de los canales iónicos en todo el axón [19,84,85,86,87,88,89,90].<ref name=":4" /><ref>Stephanova D.I., Bostock H. A Distributed-parameter model of the myelinated human motor nerve fibre: Temporal and spatial distributions of action potentials and ionic currents. Biol. Cybern. 1995;73:275–280. doi: 10.1007/BF00201429. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Chiu S.Y., Ritchie J.M. On the physiological role of internodal potassium channels and the security of conduction in myelinated nerve fibres. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 1984;220:415–422. doi: 10.1098/rspb.1984.0010.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Brismar T., Schwarz J.R. Potassium permeability in rat myelinated nerve fibres. Acta Physiol. Scand. 1985;124:141–148. doi: 10.1111/j.1748-1716.1985.tb07645.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Chiu S.Y., Schwarz W. Sodium and potassium currents in acutely demyelinated internodes of rabbit sciatic nerves. J. Physiol. 1987;391:631–649. doi: 10.1113/jphysiol.1987.sp016760. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Baker M., Bostock H., Grafe P., Martius P. Function and distribution of three types of rectifying channel in rat spinal root myelinated axons. J. Physiol. 1987;383:45–67. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar</ref><ref>Röper J., Schwarz J.R. Heterogeneous distribution of fast and slow potassium channels in myelinated rat nerve fibres. J. Physiol. 1989;416:93–110. doi: 10.1113/jphysiol.1989.sp017751. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Bittner S., Meuth S.G. Targeting ion channels for the treatment of autoimmune neuroinflammation. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2013;6:322–336. doi: 10.1177/1756285613487782. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Más allá de los canales de iones, las bombas dependientes de energía y otros mecanismos de transporte de iones proporcionan objetivos terapéuticos importantes para una serie de trastornos neurológicos.<ref>Waxman S.G., Ritchie J.M. Molecular dissection of the myelinated axon. Ann. Neurol. 1993;33:121–136. doi: 10.1002/ana.410330202. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Bittner S., Budde T., Wiendl H., Meuth S.G. From the background to the spotlight: TASK channels in pathological conditions. Brain Pathol. 2010;20:999–1009. doi: 10.1111/j.1750-3639.2010.00407.x. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ehling P., Bittner S., Budde T., Wiendl H., Meuth S.G. Ion channels in autoimmune neurodegeneration. FEBS Lett. 2011;585:3836–3842. doi: 10.1016/j.febslet.2011.03.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>En ese sentido, la regulación de los gradientes de iones transmembrana cuesta una energía significativa y en sí misma se convierte en una consideración importante (ver más abajo).<ref name=":19">Hübel N., Dahlem M.A. Dynamics from seconds to hours in Hodgkin-Huxley model with time-dependent ion concentrations and buffer reservoirs. PLoS Comput. Biol. 2014;10:e1003941. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003941.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Esto es especialmente cierto dado que el pequeño volumen de axones los hace propensos a cambios de concentración de iones que pueden impactar dramáticamente en las fuerzas impulsoras y pueden volverse problemáticos en modelos que asumen concentraciones intracelulares y extracelulares constantes. Pero los modelos recientes también se han ocupado de estos problemas (ver más abajo). | |||
Todos los modelos antes mencionados se centran en simular el cambio en el potencial de membrana del axón, pero uno no necesariamente tiene acceso experimental a esa variable, lo que por supuesto complica los esfuerzos para comparar la simulación y los datos experimentales. De hecho, dado que los registros extracelulares son la principal fuente de datos electrofisiológicos de sujetos humanos, la descripción matemática del potencial de campo extracelular es de gran interés clínico. Las evaluaciones matemáticas basadas en las ecuaciones de Laplace y las transformadas de Fourier se utilizan para calcular estos potenciales (a veces denominados modelos de fuente lineal, por ejemplo,.<ref name=":18" /><ref>Ganapathy L., Clark J.W. Extracellular currents and potentials of the active myelinated nerve fibre. Biophys. J. 1987;52:749–761. doi: 10.1016/S0006-3495(87)83269-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> | |||
==== | ==== Modelado de mecanismos específicos ==== | ||
Más allá de modelar la función axonal normal, los modelos se pueden usar para explorar mecanismos particulares de disfunción axonal, especialmente cuando se combinan con resultados experimentales que podrían identificar mejor los mecanismos..<ref>Prescott S.A. Pathological changes in peripheral nerve excitability. In: Jaeger D., Jung R., editors. Encyclopedia of Computational Neurosci. 1st ed. Springer-Verlag; New York, NY, USA: 2015. [Google Scholar]</ref> Por ejemplo, Barrett and Barrett<ref>Barrett E.F., Barrett J.N. Intracellular recording from vertebrate myelinated axons: Mechanism of the depolarizing afterpotential. J. Physiol. 1982;323:117–144. doi: 10.1113/jphysiol.1982.sp014064. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>mostró que el potencial posterior despolarizante (DAP) es sensible a los cambios en las densidades de conductancia y los cambios capacitativos que pueden ocurrir durante la desmielinización. Se diseñó un modelo de Blight para la simulación de sus condiciones de grabación experimental.<ref name=":14" /><ref>Blight A.R., Someya S. Depolarizing afterpotentials in myelinated axons of mammalian spinal cord. Neuroscience. 1985;15:1–12. doi: 10.1016/0306-4522(85)90118-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> y representa un solo entrenudo con múltiples segmentos discretos y nodos y entrenudos adyacentes en segmentos de parámetros agrupados únicos. Este modelo incluyó canales K+ en el axolema del único entrenudo multisegmentado y trata el resto como puramente pasivo. | |||
Sobre la base de este trabajo, con especial atención a los detalles anatómicos y electrofisiológicos, McIntyre et al.l.<ref name=":17" /> abordó el papel de la DAP y la poshiperpolarización (AHP) en el ciclo de recuperación: el patrón distintivo de fluctuación del umbral después de un potencial de acción único exhibido por los nervios humanos. Las simulaciones sugirieron roles distintos para los canales de Na+ y K+ activos y pasivos en ambos potenciales posteriores y propusieron que las diferencias en la forma de AP, la relación fuerza-duración y el ciclo de recuperación de las fibras nerviosas motoras y sensoriales pueden atribuirse a las diferencias cinéticas en las conductancias nodales de Na+. . Richardson y otrosl.<ref>Richardson A.G., McIntyre C.C., Grill W.M. Modelling the effects of electric fields on nerve fibres: Influence of the myelin sheath. Med. Biol. Eng. Comput. 2000;38:438–446. doi: 10.1007/BF02345014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> también encontró que la alteración del modelo estándar de "aislante perfecto" es necesaria para reproducir DAP durante la estimulación de alta frecuencia. | |||
La sensibilidad a la temperatura de los efectos de desmielinización también se ha investigado computacionalmente. Zlochiver<ref>Zlochiver S. Persistent reflection underlies ectopic activity in multiple sclerosis: A numerical study. Biol. Cybern. 2010;102:181–196. doi: 10.1007/s00422-009-0361-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> modelaron la reflexión resonante persistente a través de una única placa de desmielinización focal y descubrieron que este efecto era sensible a la temperatura y al diámetro del axón. Todos estos ejemplos demostraron el poder de las simulaciones para examinar mecanismos específicos para explicar los fenómenos observados en la clínica y ofrecer orientación para futuras investigaciones. | |||
Como se mencionó anteriormente, es probable que los distintos cambios en la función del axón manifiesten ciertos síntomas de ganancia o pérdida de función. Si uno pudiera reproducir esos cambios en un modelo computacional, los cambios de parámetros necesarios para convertir el modelo entre operación normal y anormal podrían usarse para predecir la patología subyacente. Idealmente, esto puede conducir a experimentos específicos en los que el canal iónico sospechoso, por ejemplo, se manipula directamente para ver si su alteración aguda es suficiente para reproducir o revertir ciertos cambios patológicos. Estudios recientes del laboratorio de Prescott ilustran este proceso..<ref>Ratté S., Zhu Y., Lee K.Y., Prescott S.A. Criticality and degeneracy in injury-induced changes in primary afferent excitability and the implications for neuropathic pain. Elife. 2014;3:e02370. doi: 10.7554/eLife.02370.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zhu Y., Feng B., Schwartz E.S., Gebhart G.F., Prescott S.A. Novel method to assess axonal excitability using channelrhodopsin-based photoactivation. J. Neurophysiol. 2015;113:2242–2249. doi: 10.1152/jn.00982.2014.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> El éxito de estos estudios dependió de técnicas avanzadas, incluida la técnica de abrazadera dinámica, utilizada para cambiar entre patrones de picos normales y anormales y herramientas optogenéticas. El siguiente paso es vincular los cambios en la función del axón con los síntomas de la enfermedad (o sus correlatos conductuales en modelos animales). | |||
En experimentos con el nervio auditivo, Tagoe y sus colegas<ref>Tagoe T., Barker M., Jones A., Allcock N., Hamann M. Auditory nerve perinodal dysmyelination in noise-induced hearing loss. J. Neurosci. 2014;12:2684–2688. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3977-13.2014.</ref> demostraron que la pérdida de audición relacionada con cambios morfológicos en los paranodos y yuxtaparanodos, incluida la elongación del nervio auditivo alrededor de los nodos de Ranvier, puede resultar de la exposición a ruidos fuertes. Ampliando este trabajo, Hamann y sus colegas construyeron un modelo computacional para examinar los posibles mecanismos. Su modelo sugirió que es más probable que una disminución en la densidad de los canales de Na, en lugar de una redistribución de los canales de Na o K en general, sea responsable de la inhibición de la conducción asociada con la sobreexposición acústica..<ref>Brown A.M., Hamann M. Computational modeling of the effects of auditory nerve dysmyelination. Front. Neuroanat. 2014;8doi: 10.3389/fnana.2014.00073. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Este tándem modelo-experimento demuestra el potencial revelador de emparejar modelos computacionales con experimentos de laboratorio. | |||
Con un modelo multicapa de axón mielinizado, Stephanova y sus colegas han tenido un éxito continuo en la identificación de posibles deficiencias anatómicas y fisiológicas que subyacen a varios síntomas y afecciones relacionadas con la desmielinización al hacer comparaciones con las mediciones de seguimiento del umbral de los pacientes, incluidas las latencias, la refractariedad (el aumento del umbral corriente durante el período refractario relativo), período refractario, supernormalidad y valores de electrotono de umbral, incluidas medidas de estímulo-respuesta, como la relación actual-umbrals.<ref name=":5" />Por ejemplo, encontraron que la desmielinización sistemática internodal leve (ISD) es un indicador específico para CMT1A. La desmielinización sistemática paranodal leve (PSD) y la desmielinización sistemática paranodal (PISD) son indicadores específicos de CIPD y sus subtipos. Las desmielinizaciones focales severas, internodal y paranodal, paranodal-internodal (IFD y PFD, PIFD) son indicadores específicos de neuropatías desmielinizantes adquiridas como GBS y MMN [18] (ver Figura 1). | |||
La desmielinización sistémica leve y la focal severa corresponden a neuropatías hereditarias (CMT1A) y adquiridas (CIDP, GBS y MMN) (tabla 1). También se encontró que el 70% de la desmielinización sistemática es insuficiente para causar síntomas y el 96% es necesario para el bloqueo de conducción en un solo ganglio [18]. Por lo tanto, existe un gran factor de seguridad para la desmielinización focal. Con su versión dependiente de la temperatura del modelo de la fibra nerviosa motora humana mielinizada, Stephanova y Daskalova<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Electrotonic potentials in simulated chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy at 20 °C–42 °C. J. Integr. Neurosci. 2015;27:1–18. doi: 10.1142/S0219635215500119. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> demostraron que los potenciales electrotónicos en pacientes con CIDP tienen un alto riesgo de bloqueo durante la hipo e incluso hipertermia leve y sugieren mecanismos que involucran una mayor magnitud de los potenciales electrotónicos nodales polarizantes y internodales despolarizantes, el rectificador de entrada de K+ y las corrientes de K+ de fuga aumentan con la temperatura, y la la acomodación a la hiperpolarización de larga duración es mayor que a la despolarización. | |||
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