Difference between revisions of "Dinamiche fisiologiche nelle malattie demielinizzanti: svelare relazioni complesse attraverso la modellazione al computer"

Dinamiche fisiologiche nelle malattie demielinizzanti: svelare relazioni complesse attraverso la modellazione al computer (view source)

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-=== Involvement of Cell Bodies ===
+=== Coinvolgimento dei corpi cellulari ===
-Progression from relapsing-remitting MS (RRMS) to the secondary progressive MS (SPMS) is associated with greater involvement of grey matter pathology, although axonal/grey matter involvement can be observed already in early disease stages.<ref>Bø L., Geurts J.J., Mörk S.J., van der Valk P. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. Suppl. 2006;183:48–50. doi: 10.1111/j.1600-0404.2006.00615.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Geurts J.J., Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:841–851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zivadinov R., Pirko I. Advances in understanding gray matter pathology in multiple sclerosis: Are we ready to redefine disease pathogenesis? BMC Neurol. 2012;12 doi: 10.1186/1471-2377-12-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Popescu B.F., Lucchinetti C.F. Pathology of demyelinating diseases. Annu. Rev. Pathol. 2012;7:185–217. doi: 10.1146/annurev-pathol-011811-132443.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Damage to the grey matter is regarded as the underlying mechanism of disease progression and permanent disability in MS patients, and is measured by loss of brain parenchymal fraction or brain volume by MRI or clinically by progression on the expanded disability status scale (EDSS).<ref>Kurtzke J.F., Beebe G.W., Nagler B., Nefzger M.D., Auth T.L., Kurland L.T. Studies on the natural history of multiple sclerosis: V. Long-term survival in young men. Arch. Neurol. 1970;22:215–225. doi: 10.1001/archneur.1970.00480210025003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Transition from RRMS to SPMS is foreboding for the lack of therapeutics to combat the exacerbated physical and cognitive deterioration that most SPMS patients face.<ref name=":0" /><ref>Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology. 1991;41:685–691. doi: 10.1212/WNL.41.5.685. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+La progressione dalla SM recidivante-remittente (RRMS) alla SM secondaria progressiva (SPMS) è associata a un maggiore coinvolgimento della patologia della materia grigia, sebbene il coinvolgimento assonale/della materia grigia possa essere osservato già nelle prime fasi della malattia. <ref>Bø L., Geurts J.J., Mörk S.J., van der Valk P. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. Suppl. 2006;183:48–50. doi: 10.1111/j.1600-0404.2006.00615.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Geurts J.J., Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:841–851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zivadinov R., Pirko I. Advances in understanding gray matter pathology in multiple sclerosis: Are we ready to redefine disease pathogenesis? BMC Neurol. 2012;12 doi: 10.1186/1471-2377-12-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Popescu B.F., Lucchinetti C.F. Pathology of demyelinating diseases. Annu. Rev. Pathol. 2012;7:185–217. doi: 10.1146/annurev-pathol-011811-132443.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>  Il danno alla materia grigia è considerato il meccanismo alla base della progressione della malattia e della disabilità permanente nei pazienti con SM ed è misurato dalla perdita della frazione parenchimale cerebrale o del volume cerebrale mediante risonanza magnetica o clinicamente dalla progressione sulla scala dello stato di disabilità ampliata (EDSS).<ref>Kurtzke J.F., Beebe G.W., Nagler B., Nefzger M.D., Auth T.L., Kurland L.T. Studies on the natural history of multiple sclerosis: V. Long-term survival in young men. Arch. Neurol. 1970;22:215–225. doi: 10.1001/archneur.1970.00480210025003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La transizione dalla SMRR alla SMSP è un presagio per la mancanza di terapie per combattere l'esacerbato deterioramento fisico e cognitivo che la maggior parte dei pazienti con SMSM deve affrontare. <ref name=":0" /><ref>Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology. 1991;41:685–691. doi: 10.1212/WNL.41.5.685. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-==== Treatment ====
+'''Trattamento'''
-The main interventions for MS involve modulation of the immune response with, for example, methly-prednisolone, interferon betas, glatiramer acetate or fingolimod, or by preventing inflammatory cells from crossing the BBB (monoclonal antibodies e.g., Tysabri (anti α4-integrin, Natalizumab)). Very recently the first two oral agents (fumarate and teriflunomide) as well as the anti-CD52 directed antibody Natalizumab where approved for treatment of RRMS, which can be successfully treated by first-line therapies like interferons, glatiramer acetate, or fingolimod, or by second-line therapies, but progressive forms (PPMS, SPMS) still represent an unmet biomedical need.<ref>Meuth S.G., Bittner S., Ulzheimer J.C., Kleinschnitz C., Kieseier B.C., Wiendl H. Therapeutic approaches to multiple sclerosis: An update on failed, interrupted, or inconclusive trials of neuroprotective and alternative treatment strategies. BioDrugs. 2010;24:317–330. doi: 10.2165/11537190-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Anti-neoplastics are used in extremely advanced or difficult cases.<ref>Goldenberg M.M. Multiple sclerosis review. Pharm. Ther. 2012;37:137–139.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref>
-Disease-modifying drugs are critical for stopping or at least attenuating the demyelination process, but so too is it critical to manage the symptoms arising from whatever demyelination has already occurred. Ion channel modulation is increasingly promising with the advent of new ion channel blockers such as Ampyra (K-channel blockade).<ref>Göbel K., Wedell J.H., Herrmann A.M., Wachsmuth L., Pankratz S., Bittner S., Budde T., Kleinschnitz C., Faber C., Wiendl H., et al. 4-Aminopyridine ameliorates mobility but not disease course in an animal model of multiple sclerosis. Exp. Neurol. 2013;248:62–71. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.05.016.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Krishnan A.V., Kiernan M.C. Sustained-release fampridine and the role of ion channel dysfunction in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2013;19:385–391. doi: 10.1177/1352458512463769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Potassium channel blockade is intended to enhance axon excitability. The problem is that such interventions, while effective in treating negative symptoms and restoring function, tend to exacerbate positive symptoms.<ref>Bowe C.M., Kocsis J.D., Targ E.F., Waxman S.G. Physiological effects of 4-aminopyridine on demyelinated mammalian motor and sensory fibers. Ann. Neurol. 1987;22:264–268. doi: 10.1002/ana.410220212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Conversely, treating positive symptoms such as spasms with anti-epileptics like carbamazepine, for example, can exacerbate negative symptoms.<ref>Sakurai M., Kanazawa I. Positive symptoms in multiple sclerosis: Their treatment with sodium channel blockers, lidocaine and mexiletine. J. Neurol. Sci. 1999;162:162–168. doi: 10.1016/S0022-510X(98)00322-0. [PubMed] </ref> In fact, blocking Na+ channels not only reduces positive symptoms, it may also be neuroprotective (because Na+ accumulation causes Na+/Ca2+ exchange mechanisms to load neurons with Ca2+, which is excitotoxic)<ref>Mattson M.P., Guthrie P.B., Kater S.B. A role for Na+-dependent Ca2+extrusion in protection against neuronal excitotoxicity. FASEB J. 1989;3:2519–2526. [PubMed] [Google Scholar]</ref> (Figure 3) but these benefits come at the expense of negative symptoms. Therefore, and especially in a patient exhibiting a mixture of positive and negative symptoms, treatment options are restricted.
+I principali interventi per la SM riguardano la modulazione della risposta immunitaria con, ad esempio, metil-prednisolone, interferone beta, glatiramer acetato o fingolimod, o impedendo alle cellule infiammatorie di attraversare la BBB (anticorpi monoclonali, ad es. Tysabri (anti α4-integrina, Natalizumab )). Molto recentemente i primi due agenti orali (fumarato e teriflunomide) e l'anticorpo anti-CD52 Natalizumab sono stati approvati per il trattamento della SMRR, che può essere trattata con successo con terapie di prima linea come interferoni, glatiramer acetato o fingolimod, o con terapie di seconda linea, ma le forme progressive (PPMS, SPMS) rappresentano ancora un bisogno biomedico insoddisfatto.<ref>Meuth S.G., Bittner S., Ulzheimer J.C., Kleinschnitz C., Kieseier B.C., Wiendl H. Therapeutic approaches to multiple sclerosis: An update on failed, interrupted, or inconclusive trials of neuroprotective and alternative treatment strategies. BioDrugs. 2010;24:317–330. doi: 10.2165/11537190-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Gli antineoplastici sono utilizzati in casi estremamente avanzati o difficili.<ref>Goldenberg M.M. Multiple sclerosis review. Pharm. Ther. 2012;37:137–139.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref>
-[[File:Jay S. Coggan 3.jpeg|center|thumb|600x600px|Mechanisms of demyelination-related Neurodegeneration. Demyelination can result prorgressively in ionic disequilibria, energy crisis, conduction block and eventually neurodegeneration. ('''A''') a normal node of Ranvier with juxtaparanodal, paranodal and nodal regions intact, depicting <math>Na^+,K^+,Ca^+</math>ions flowing through their respective channels with mitochondria supplying the ATP for energy-dependent <math>Na^+,K^+ ATP</math>ases that re-establish the ion gradients depleted by ion flux through channels. Numerous different ion channels are present in the axon but only a small subset is depicted here; ('''B''') partial demyelination results in dispersal of nodal ion channels, energy insufficiency and disequilibria of ion gradients; ('''C''') complete demyelination can result in conduction block and axonal degeneration due to the accumulation of intracelluar <math>Ca^+</math> that results from energy crisis and disruption of ionic balances. Abbreviations: <math>K_v1</math>: potassium channel type 1; <math>Na_{v}1.6</math> and <math>Na_{v}1.2</math>: sodium channel types 1.6 and 1.2; <math>Na^+,Ca^+</math> Exchanger: <math>Na^+,Ca^+</math> exchange pump; <math>Na^+,K^+ ATP</math>ase: ATP (energy)-dependent <math>Na^+,K^+</math> exchange pump; CASPR1: contactin-associated protein 1 (interaction molecule between myelinating cell with axon); <math>NF55</math>: neurofascin 155 (predominant interaction molecule between myelin and axon at paranodal axo-glial junction).]]
+I farmaci modificanti la malattia sono fondamentali per arrestare o almeno attenuare il processo di demielinizzazione, ma lo è anche per gestire i sintomi derivanti da qualunque demielinizzazione sia già avvenuta. La modulazione del canale ionico è sempre più promettente con l'avvento di nuovi bloccanti del canale ionico come Ampyra (blocco del canale K). <ref>Göbel K., Wedell J.H., Herrmann A.M., Wachsmuth L., Pankratz S., Bittner S., Budde T., Kleinschnitz C., Faber C., Wiendl H., et al. 4-Aminopyridine ameliorates mobility but not disease course in an animal model of multiple sclerosis. Exp. Neurol. 2013;248:62–71. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.05.016.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Krishnan A.V., Kiernan M.C. Sustained-release fampridine and the role of ion channel dysfunction in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2013;19:385–391. doi: 10.1177/1352458512463769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>  Il blocco del canale del potassio ha lo scopo di migliorare l'eccitabilità degli assoni. Il problema è che tali interventi, sebbene efficaci nel trattamento dei sintomi negativi e nel ripristino della funzione, tendono ad esacerbare i sintomi positivi.<ref>Bowe C.M., Kocsis J.D., Targ E.F., Waxman S.G. Physiological effects of 4-aminopyridine on demyelinated mammalian motor and sensory fibers. Ann. Neurol. 1987;22:264–268. doi: 10.1002/ana.410220212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Al contrario, il trattamento di sintomi positivi come gli spasmi con antiepilettici come la carbamazepina, ad esempio, può esacerbare i sintomi negativi.<ref>Sakurai M., Kanazawa I. Positive symptoms in multiple sclerosis: Their treatment with sodium channel blockers, lidocaine and mexiletine. J. Neurol. Sci. 1999;162:162–168. doi: 10.1016/S0022-510X(98)00322-0. [PubMed] </ref> Infatti, il blocco dei canali del Na+ non solo riduce i sintomi positivi, ma può anche essere neuroprotettivo (poiché l'accumulo di Na+ fa sì che i meccanismi di scambio Na+/Ca2+ carichino i neuroni con Ca2+, che è eccitotossico)<ref>Mattson M.P., Guthrie P.B., Kater S.B. A role for Na+-dependent Ca2+extrusion in protection against neuronal excitotoxicity. FASEB J. 1989;3:2519–2526. [PubMed] [Google Scholar]</ref> (Figura 3) ma questi benefici vanno a scapito dei sintomi. Pertanto, e specialmente in un paziente che presenta una combinazione di sintomi positivi e negativi, le opzioni di trattamento sono limitate.
+[[File:Jay S. Coggan 3.jpeg|center|thumb|600x600px|'''Figura 3:''' Meccanismi di neurodegenerazione correlata alla demielinizzazione. La demielinizzazione può portare progressivamente a squilibri ionici, crisi energetiche, blocco della conduzione e infine neurodegenerazione. '''(A)''' un nodo normale di Ranvier con regioni iuxtaparanodali, paranodali e nodali intatte, raffiguranti <math>Na^+,K^+,Ca^+</math> ioni che scorrono attraverso i rispettivi canali con mitocondri che forniscono l'ATP per <math>Na^+,K^+ ATP</math> asi dipendenti dall'energia che ristabiliscono i gradienti ionici impoveriti dal flusso ionico attraverso i canali. Nell'assone sono presenti numerosi canali ionici diversi, ma qui è raffigurato solo un piccolo sottoinsieme; '''(B)''' la demielinizzazione parziale provoca la dispersione dei canali ionici nodali, l'insufficienza energetica e gli squilibri dei gradienti ionici; '''(C)''' la demielinizzazione completa può provocare blocco di conduzione e degenerazione assonale a causa dell'accumulo di <math>Ca^+</math> intracellulare che risulta dalla crisi energetica e dall'interruzione degli equilibri ionici. Abbreviazioni: <math>K_v1</math>: canale del potassio di tipo 1; <math>Na_{v}1.6</math> e <math>Na_{v}1.2</math>: canali del sodio di tipo 1.6 e 1.2; <math>Na^+,Ca^+</math>: scambiatore: <math>Na^+,Ca^+</math> pompa di scambio; <math>Na^+,K^+ ATP</math> ase: ATP (energia)-dipendente <math>Na^+,K^+</math>pompa di scambio; CASPR1: proteina 1 associata alla contactina (molecola di interazione tra cellula mielinizzante con assone); <math>NF55</math>: neurofascina 155 (molecola di interazione predominante tra mielina e assone alla giunzione paranodale axo-gliale).m Da SMRR a SPMS è un presagio per la mancanza di terapie per combattere l'esacerbato deterioramento fisico e cognitivo che deve affrontare la maggior parte dei pazienti con SMSP.
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