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==== Modellazione degli assoni ====

La modellazione computazionale degli assoni si è evoluta tassonomicamente, dai calamari ai tessuti dei mammiferi con un corrispondente aumento di sofisticazione. Il modello di Hodgkin e Huxley (HH), che ha fornito la prima spiegazione completa della generazione di AP, è stato derivato da esperimenti in assoni giganti non mielinizzati di calamari,,<ref>Hodgkin A.L., Huxley A.F. The components of membrane conductance in the giant axon of ''Loligo''. J. Physiol. 1952;116:473–496. doi: 10.1113/jphysiol.1952.sp004718. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hodgkin A.L., Huxley A.F. Currents carried by sodium and potassium ions through the membrane of the giant axon of ''Loligo''. J. Physiol. 1952;116:449–472. doi: 10.1113/jphysiol.1952.sp004717. [PMC free article] [PubMed] </ref> ma questo primo modello ha dimostrato di essere uno strumento inestimabile da cui successivamente , si sono evoluti modelli più sofisticati di assoni mielinizzati.

L'eterogeneità spaziale e biofisica conferita dall'aggiunta di mielina, e la conseguente formazione di nodi e regioni internodali, rappresenta un aumento significativo della complessità degli assoni. Il primo modello computazionale di un assone mielinizzato era un modello unidimensionale che faceva collassare la guaina mielinica nell'assolemma passivo sottostante, utilizzava una dimensione del passo spaziale uniforme per formare l'approssimazione discreta utilizzata nella soluzione numerica e impiegava una caratterizzazione HH della membrana nodale.<ref>Fitzhugh R. Computation of impulse initiation and saltatory conduction in a myelinated nerve fiber. Biophys. J. 1962;2:11–21. doi: 10.1016/S0006-3495(62)86837-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Goldman & Albus<ref>Goldman L., Albus J.S. Computation of impulse conduction in myelinated fibers; theoretical basis of the velocity-diameter relation. Biophys. J. 1968;8:596–607. doi: 10.1016/S0006-3495(68)86510-5. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> hanno modificato questo modello per includere una descrizione della membrana nodale derivata dai dati sperimentali sulle fibre nervose mielinizzate di Xenopus laevis come determinato da Frankenhaeuser & Huxley.<ref>Frankenhaeuser B., Huxley A.F. The action potential in the myelinated nerve fiber of ''Xenopus'' ''laevis'' as computed on the basis of voltage clamp data. J. Physiol. 1964;171:302–315. doi: 10.1113/jphysiol.1964.sp007378.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Studi successivi hanno utilizzato la stessa forma base per il modello con alcune varianti per la rappresentazione dell'axolemma. <ref name=":2" /><ref>Smith R.S., Koles Z.J. Myelinated nerve fibers: Computed effect of myelin thickness on conduction velocity. Am. J. Physiol. 1970;219:1256–1258.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Hutchinson N.A., Koles Z.J., Smith R.S. Conduction velocity in myelinated nerve fibres of ''Xenopus'' ''laevis''. J. Physiol. 1970;208:279–289. doi: 10.1113/jphysiol.1970.sp009119. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Koles Z.J., Rasminsky M. A computer simulation of conduction in demyelinated nerve fibres. J. Physiol. 1972;227:351–364. doi: 10.1113/jphysiol.1972.sp010036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hardy W.L. Propagation speed in myelinated nerve. II. Theoretical dependence on external Na and on temperature. Biophys. J. 1973;13:1071–1089. doi: 10.1016/S0006-3495(73)86046-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Schauf C.L., Davis F.A. Impulse conduction in multiple sclerosis: A theoretical basis for modification by temperature and pharmacological agents. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1974;37:152–161. doi: 10.1136/jnnp.37.2.152.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Brill M.H., Waxman S.G., Moore J.W., Joyner R.W. Conduction velocity and spike configuration in myelinated fibres: Computed dependence on internode distance. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1977;40:769–774. doi: 10.1136/jnnp.40.8.769. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Waxman S.G., Brill M.H. Conduction through demyelinated plaques in multiple sclerosis: Computer simulations of facilitation by short internodes. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1978;41:408–416. doi: 10.1136/jnnp.41.5.408.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Wood S.L., Waxman S.G., Kocsis J.D. Conduction of trans of impulses in uniform myelinated fibers: Computed dependence on stimulus frequency. Neuroscience. 1982;7:423–430. doi: 10.1016/0306-4522(82)90276-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Goldfinger M.D. Computation of high safety factor impulse propagation at axonal branch points. Neuroreport. 2000;11:449–456. doi: 10.1097/00001756-200002280-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Il modello a cavo singolo, che descrive l'assone e tutte le sue proprietà di conduttanza e capacità in un'equazione di cavo, ha dominato il campo fino ai giorni nostri nonostante l'introduzione di modelli a cavo doppio da parte di Blight.<ref name=":14">Blight A.R. Computer simulation of action potentials and afterpotentials in mammalian myelinated axons: The case for a lower resistance myelin sheath. Neuroscience. 1985;15:13–31. doi: 10.1016/0306-4522(85)90119-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Nei modelli a doppio cavo, l'axolemma internodale e la guaina mielinica sono rappresentati indipendentemente. Il modello a doppio cavo è stato ampliato da Halter e Clark<ref name=":15">Halter J.A., Clark J.W., Jr. A distributed-parameter model of the myelinated nerve fiber. J. Theor. Biol. 1991;148:345–382. doi: 10.1016/S0022-5193(05)80242-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> per esplorare gli effetti della complessa geometria degli oligodendrociti del SNC (o cellule di Schwann nel caso del SNP).

I modelli più recenti hanno anche migliorato le precedenti semplificazioni, tra cui la complessità anatomica del nodo di Ranvier, la distribuzione dei canali ionici nell'assone sotto la guaina mielinica, le diverse proprietà elettriche della guaina mielinica e dell'axolemma e la sistemazione del possibile flusso di corrente all'interno lo spazio periassonale. <ref name=":15" /><ref>Schwarz J.R., Eikhof G. Na currents and action potentials in rat myelinated nerve fibres at 20 and 37 °C. Pflugers Arch. 1987;409:569–577. doi: 10.1007/BF00584655. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":16">Stephanova D.I. Myelin as longitudinal conductor: A multi-layered model of the myelinated human motor nerve fibre. Biol. Cybern. 2001;84:301–308. doi: 10.1007/s004220000213. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":17">McIntyre C.C., Richardson A.G., Grill W.M. Modeling the excitability of mammalian nerve fibers: Influence of afterpotentials on the recovery cycle. J. Neurophysiol. 2002;87:995–1006. [PubMed] [Google Scholar]</ref><ref name=":18">Einziger P.D., Livshitz L.M., Mizrahi J. Generalized cable equation model for myelinated nerve fiber. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2005;52:1632–1642. doi: 10.1109/TBME.2005.856031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Le rappresentazioni anatomiche dell'area paranodale hanno consentito una valutazione più dettagliata degli effetti della lesione cerebrale traumatica (TBI) sugli assoni mielinizzati.<ref>Volman V., Ng L. Primary paranode demyelination modulates slowly developing axonal depolarization in a model of axonal injury. J. Neural Comput. 2014;37:439–457. [PubMed] [Google Scholar]</ref> Uno dei modelli anatomicamente più sofisticati include la rappresentazione della complessa struttura della guaina acquosa delle lamelle mieliniche come una serie di lamelle parallele interconnesse in un modello di nervi motori. <ref name=":6" /><ref name=":16" />

I modelli più recenti hanno anche considerato la distribuzione non uniforme dei canali ionici in tutto l'assone  <ref name=":4" /><ref>Stephanova D.I., Bostock H. A Distributed-parameter model of the myelinated human motor nerve fibre: Temporal and spatial distributions of action potentials and ionic currents. Biol. Cybern. 1995;73:275–280. doi: 10.1007/BF00201429. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Chiu S.Y., Ritchie J.M. On the physiological role of internodal potassium channels and the security of conduction in myelinated nerve fibres. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 1984;220:415–422. doi: 10.1098/rspb.1984.0010.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Brismar T., Schwarz J.R. Potassium permeability in rat myelinated nerve fibres. Acta Physiol. Scand. 1985;124:141–148. doi: 10.1111/j.1748-1716.1985.tb07645.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Chiu S.Y., Schwarz W. Sodium and potassium currents in acutely demyelinated internodes of rabbit sciatic nerves. J. Physiol. 1987;391:631–649. doi: 10.1113/jphysiol.1987.sp016760. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Baker M., Bostock H., Grafe P., Martius P. Function and distribution of three types of rectifying channel in rat spinal root myelinated axons. J. Physiol. 1987;383:45–67. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar</ref><ref>Röper J., Schwarz J.R. Heterogeneous distribution of fast and slow potassium channels in myelinated rat nerve fibres. J. Physiol. 1989;416:93–110. doi: 10.1113/jphysiol.1989.sp017751. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Bittner S., Meuth S.G. Targeting ion channels for the treatment of autoimmune neuroinflammation. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2013;6:322–336. doi: 10.1177/1756285613487782. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Oltre ai canali ionici, le pompe dipendenti dall'energia e altri meccanismi di trasporto ionico forniscono importanti bersagli terapeutici per una serie di disturbi neurologici. <ref>Waxman S.G., Ritchie J.M. Molecular dissection of the myelinated axon. Ann. Neurol. 1993;33:121–136. doi: 10.1002/ana.410330202. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Bittner S., Budde T., Wiendl H., Meuth S.G. From the background to the spotlight: TASK channels in pathological conditions. Brain Pathol. 2010;20:999–1009. doi: 10.1111/j.1750-3639.2010.00407.x. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ehling P., Bittner S., Budde T., Wiendl H., Meuth S.G. Ion channels in autoimmune neurodegeneration. FEBS Lett. 2011;585:3836–3842. doi: 10.1016/j.febslet.2011.03.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>A questo proposito, la regolazione dei gradienti ionici transmembrana costa molta energia e diventa essa stessa una considerazione importante (vedi sotto)..<ref name=":19">Hübel N., Dahlem M.A. Dynamics from seconds to hours in Hodgkin-Huxley model with time-dependent ion concentrations and buffer reservoirs. PLoS Comput. Biol. 2014;10:e1003941. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003941.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Ciò è particolarmente vero poiché il piccolo volume degli assoni li rende soggetti a cambiamenti di concentrazione di ioni che possono avere un impatto drammatico sulle forze motrici e possono diventare problematici nei modelli che assumono concentrazioni intracellulari ed extracellulari costanti. Ma anche i modelli recenti hanno affrontato tali problemi (vedi sotto).

Tutti i modelli summenzionati si concentrano sulla simulazione del cambiamento nel potenziale della membrana dell'assone, ma non si ha necessariamente accesso sperimentale a quella variabile, il che ovviamente complica gli sforzi per confrontare la simulazione e i dati sperimentali. Infatti, poiché le registrazioni extracellulari sono la fonte primaria di dati elettrofisiologici da soggetti umani, la descrizione matematica del potenziale del campo extracellulare è di grande interesse clinico. Per il calcolo di questi potenziali vengono utilizzate valutazioni matematiche basate sulle equazioni di Laplace e sulle trasformate di Fourier (a volte indicate come modellazione line-source, ad es. <ref name=":18" /><ref>Ganapathy L., Clark J.W. Extracellular currents and potentials of the active myelinated nerve fibre. Biophys. J. 1987;52:749–761. doi: 10.1016/S0006-3495(87)83269-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>

==== Modellazione di meccanismi specifici ====

Oltre a modellare la normale funzione assonale, i modelli possono essere utilizzati per esplorare particolari meccanismi di disfunzione assonale, specialmente se combinati con risultati sperimentali che potrebbero individuare meglio i meccanismi.<ref>Prescott S.A. Pathological changes in peripheral nerve excitability. In: Jaeger D., Jung R., editors. Encyclopedia of Computational Neurosci. 1st ed. Springer-Verlag; New York, NY, USA: 2015.  [Google Scholar]</ref> Ad esempio, Barrett e Barrett<ref>Barrett E.F., Barrett J.N. Intracellular recording from vertebrate myelinated axons: Mechanism of the depolarizing afterpotential. J. Physiol. 1982;323:117–144. doi: 10.1113/jphysiol.1982.sp014064. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> hanno dimostrato che il potenziale post-potenziale depolarizzante (DAP) è sensibile ai cambiamenti nelle densità di conduttanza e ai cambiamenti capacitivi che potrebbero verificarsi durante la demielinizzazione. Un modello di Blight è stato progettato per la simulazione delle sue condizioni di registrazione sperimentale <ref name=":14" /><ref>Blight A.R., Someya S. Depolarizing afterpotentials in myelinated axons of mammalian spinal cord. Neuroscience. 1985;15:1–12. doi: 10.1016/0306-4522(85)90118-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> e rappresenta un singolo internodo con più segmenti discreti e nodi e internodi adiacenti in singoli segmenti a parametri concentrati. Questo modello includeva i canali K+ nell'axolemma del singolo internodo multisegmentato e trattava il resto come puramente passivo.

Sulla base di questo lavoro, con particolare attenzione ai dettagli anatomici ed elettrofisiologici, McIntyre et al.<ref name=":17" /> ha affrontato il ruolo del DAP e della post-iperpolarizzazione (AHP) nel ciclo di recupero, il modello distinto di fluttuazione della soglia che segue un singolo potenziale d'azione esibito dai nervi umani. Le simulazioni hanno suggerito ruoli distinti per i canali Na+ e K+ attivi e passivi in entrambi i postpotenziali e hanno proposto che le differenze nella forma AP, nella relazione forza-durata e nel ciclo di recupero delle fibre nervose motorie e sensoriali possano essere attribuite a differenze cinetiche nelle conduttanze nodali del Na+ . Richardson et al.<ref>Richardson A.G., McIntyre C.C., Grill W.M. Modelling the effects of electric fields on nerve fibres: Influence of the myelin sheath. Med. Biol. Eng. Comput. 2000;38:438–446. doi: 10.1007/BF02345014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> ha anche scoperto che è necessaria un'alterazione del modello standard di "isolante perfetto" per riprodurre i DAP durante la stimolazione ad alta frequenza.

Anche la sensibilità alla temperatura degli effetti di demielinizzazione è stata studiata computazionalmente. Zlochiver<ref>Zlochiver S. Persistent reflection underlies ectopic activity in multiple sclerosis: A numerical study. Biol. Cybern. 2010;102:181–196. doi: 10.1007/s00422-009-0361-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> ha modellato il riflesso risonante persistente attraverso una singola placca di demielinizzazione focale e ha scoperto che questo effetto era sensibile alla temperatura e al diametro dell'assone. Tutti questi esempi hanno dimostrato il potere delle simulazioni di esaminare meccanismi specifici per spiegare i fenomeni osservati dalla clinica e offrire una guida per la ricerca futura.

Come accennato in precedenza, è probabile che cambiamenti distinti nella funzione degli assoni manifestino determinati sintomi di guadagno o perdita di funzione. Se si potessero riprodurre quei cambiamenti in un modello computazionale, le necessarie modifiche ai parametri necessarie per convertire il modello tra funzionamento normale e anormale potrebbero essere utilizzate per prevedere la patologia sottostante. Idealmente questo può portare a esperimenti specifici in cui il canale ionico sospetto, ad esempio, viene manipolato direttamente per vedere se la sua alterazione acuta è sufficiente per riprodurre o invertire alcuni cambiamenti patologici. Recenti studi del laboratorio Prescott illustrano questo processo. <ref>Ratté S., Zhu Y., Lee K.Y., Prescott S.A. Criticality and degeneracy in injury-induced changes in primary afferent excitability and the implications for neuropathic pain. Elife. 2014;3:e02370. doi: 10.7554/eLife.02370.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zhu Y., Feng B., Schwartz E.S., Gebhart G.F., Prescott S.A. Novel method to assess axonal excitability using channelrhodopsin-based photoactivation. J. Neurophysiol. 2015;113:2242–2249. doi: 10.1152/jn.00982.2014.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Il successo di questi studi dipendeva da tecniche avanzate tra cui la tecnica del morsetto dinamico, utilizzata per passare da schemi di spiking normali a quelli anormali e strumenti optogenetici. Il prossimo passo è collegare i cambiamenti nella funzione degli assoni con i sintomi della malattia (oi loro correlati comportamentali nei modelli animali).

Negli esperimenti sui nervi uditivi, Tagoe e colleghi<ref>Tagoe T., Barker M., Jones A., Allcock N., Hamann M. Auditory nerve perinodal dysmyelination in noise-induced hearing loss. J. Neurosci. 2014;12:2684–2688. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3977-13.2014.</ref> hanno dimostrato che la perdita dell'udito correlata a cambiamenti morfologici a livello di paranodi e iuxtaparanodi, incluso l'allungamento del nervo uditivo attorno ai nodi di Ranvier, può derivare dall'esposizione a rumori forti. Estendendo questo lavoro, Hamann e colleghi hanno costruito un modello computazionale per esaminare i possibili meccanismi. Il loro modello ha suggerito che è più probabile che una diminuzione della densità dei canali Na, piuttosto che una ridistribuzione dei canali Na o K in generale, sia responsabile dell'inibizione della conduzione associata alla sovraesposizione acustica.<ref>Brown A.M., Hamann M. Computational modeling of the effects of auditory nerve dysmyelination. Front. Neuroanat. 2014;8doi: 10.3389/fnana.2014.00073. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Questo tandem esperimento-modello dimostra il potenziale rivelatore dell'associazione di modelli computazionali con esperimenti di laboratorio.

Con un modello multistrato di assone mielinizzato, Stephanova e colleghi hanno avuto un successo continuo nell'identificare le probabili carenze anatomiche e fisiologiche alla base di vari sintomi e condizioni correlate alla demielinizzazione, confrontando le misurazioni di tracciamento della soglia dei pazienti, tra cui latenze, refrattarietà (l'aumento della soglia corrente durante il relativo periodo refrattario), periodo refrattario, supernormalità e valori soglia di elettrotono, comprese le misure stimolo-risposta come le relazioni corrente-soglia.<ref name=":5" /> Ad esempio, hanno scoperto che la lieve demielinizzazione sistematica internodale (ISD) è un indicatore specifico della CMT1A. La lieve demielinizzazione sistematica paranodale (PSD) e la demielinizzazione sistematica paranodale (PISD) sono indicatori specifici della CIPD e dei suoi sottotipi. Le gravi demielinizzazioni focali, internodale e paranodale, paranodale-internodale (IFD e PFD, PIFD) sono indicatori specifici di neuropatie demielinizzanti acquisite come GBS e MMN [18] (vedi Figura 1).

La demielinizzazione focale sistematica lieve e grave corrisponde alle neuropatie ereditarie (CMT1A) e acquisite (CIDP, GBS e MMN) (Tabella 1). È stato inoltre riscontrato che il 70% di demielinizzazione sistematica è insufficiente a causare sintomi e il 96% è necessario per il blocco di conduzione a un singolo nodo [18]. Quindi, c'è un grande fattore di sicurezza per la demielinizzazione focale. Con la loro versione dipendente dalla temperatura del modello della fibra nervosa motoria umana mielinizzata, Stephanova e Daskalova<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Electrotonic potentials in simulated chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy at 20 °C–42 °C. J. Integr. Neurosci. 2015;27:1–18. doi: 10.1142/S0219635215500119. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> hanno dimostrato che i potenziali elettrotonici nei pazienti con CIDP sono ad alto rischio di blocco durante l'ipotermia e anche lieve ipertermia e suggeriscono meccanismi che implicano una maggiore entità della polarizzazione i potenziali elettrotonici internodali nodali e depolarizzanti, il raddrizzatore interno K+ e le correnti di dispersione K+ aumentano con la temperatura e l'adattamento all'iperpolarizzazione di lunga durata è maggiore rispetto alla depolarizzazione.<center>

! colspan="2" |Tabella 1

Corrispondenza tra tipi di demielinizzazione e malattie secondo Stephanova e Dimitrov.<ref name=":3" />

! colspan="1" rowspan="1" |Tipo di demielinizzazione

! colspan="1" rowspan="1" |Malattia corrispondente (PNS)

| colspan="1" rowspan="1" |Demielinizzazione sistematica internodale (ISD)

| colspan="1" rowspan="1" |Malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A (CMT1A)

| colspan="1" rowspan="1" |Demielinizzazione sistematica paranodale (PSD)

| colspan="1" rowspan="1" |Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

| colspan="1" rowspan="1" |Sottotipi di demielinizzazione paranodale + internodale (PISD)

| colspan="1" rowspan="1" |Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIPD)

| colspan="1" rowspan="1" |Demielinizzazione focale internodale (IFD)

| colspan="1" rowspan="1" |Paranodale + demielinizzazione focale (PIFD)

| colspan="1" rowspan="1" |Neuropatia motoria multifocale (MMN)

| colspan="1" rowspan="1" |Neuropatia motoria multifocale (MMN)