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Dynamique physiologique dans les maladies démyélinisantes : démêler les relations complexes grâce à la modélisation informatique (view source)

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La démyélinisation met en mouvement des changements fonctionnels qui sont importants pour les caractéristiques cliniques mais qui ne sont pas facilement expliqués par des changements immunologiques ou radiologiques. L'emplacement d'une plaque prédit quel système sera affecté (moteur vs sensoriel, visuel vs tactile) mais pas comment il sera affecté. Cela met en évidence l'importance d'évaluer la fonction (en plus de la structure) et comment elle change après la démyélinisation. Après avoir présenté les maladies démyélinisantes, nous discuterons de la manière dont les manifestations cliniques de ces maladies reflètent divers changements pathologiques dans la fonction des axones. Nous soutiendrons que comprendre ces changements et tirer pleinement parti de cette compréhension à des fins diagnostiques et thérapeutiques peut bénéficier énormément de la modélisation informatique.
La démyélinisation met en mouvement des changements fonctionnels qui sont importants pour les caractéristiques cliniques mais qui ne sont pas facilement expliqués par des changements immunologiques ou radiologiques. L'emplacement d'une plaque prédit quel système sera affecté (moteur vs sensoriel, visuel vs tactile) mais pas comment il sera affecté. Cela met en évidence l'importance d'évaluer la fonction (en plus de la structure) et comment elle change après la démyélinisation. Après avoir présenté les maladies démyélinisantes, nous discuterons de la manière dont les manifestations cliniques de ces maladies reflètent divers changements pathologiques dans la fonction des axones. Nous soutiendrons que comprendre ces changements et tirer pleinement parti de cette compréhension à des fins diagnostiques et thérapeutiques peut bénéficier énormément de la modélisation informatique.


== Demyelinating Diseases ==
== Maladies démyélinisantes ==
[[File:Jay S. Coggan1.jpeg|thumb|Figure 1: Demyelinating disorders of the peripheral nervous system (PNS). ('''A''') Primary demyelinating polyneuropathies and ('''B''') Polyneuropathies with axon damage. Abbreviations: CMT 1, 2 and 4: Charcot-Marie-Tooth disease; CMTX: X-linked Charcot-Marie-Tooth disease; HNPP: hereditary neuropathy with liability to pressure palsies; AIDP: acute inflammatory demyelinating polyneuropathy; GBS: Guillain-Barré syndrome. CIDP: chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance; POEMS: polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy or edema M-protein and skin abnormalities; HSAN I–IV: hereditary sensory and autonomic neuropathy.|500x500px]]There are a large number of demyelinating diseases affecting both the PNS (Figure 1) and CNS (Figure 2). The etiologies are heterogeneous, ranging from genetic disorders to metabolic, infectious or autoimmune mechanisms. Multiple sclerosis (MS) is the most prevalent of these disorders, with an estimated 3 million patients worldwide. Its underlying cause is uncertain but is thought to involve genetic predisposition to environmental agents<ref name=":0">Trapp B.D., Nave K.A. Multiple sclerosis: An immune or neurodegenerative disorder? Annu. Rev. Neurosci. 2008;31:247–69. doi: 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":1">Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372:1502–1517. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> and can involve immunological, responsiveness to trauma, biophysical, genetic and/or metabolic components.<ref name=":1" /> The symptoms and lesions must be multiple in both time and space. That is, there must be multiple episodes in time, involving disconnected parts of the central nervous system. It is not clear whether inflammatory demyelination is a primary or secondary event within the disease process.<ref name=":0" /><ref>Ostermann P.O., Westerberg C.E. Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain. 1975;98:189–202. doi: 10.1093/brain/98.2.189. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Twomey J.A., Espir M.L. Paroxysmal symptoms as the first manifestations of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1980;43:296–304. doi: 10.1136/jnnp.43.4.296. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Most treatments target the immune system or the blood-brain barrier, but managing neurological symptoms through modulation of axonal excitability also plays an important role (see below).
[[File:Jay S. Coggan1.jpeg|thumb|Figure 1 : Affections démyélinisantes du système nerveux périphérique (SNP). '''(A''') Polyneuropathies démyélinisantes primaires et ('''B''') Polyneuropathies avec lésions axonales. Abréviations : CMT 1, 2 et 4 : maladie de Charcot-Marie-Tooth ; CMTX : maladie de Charcot-Marie-Tooth liée à l'X ; HNPP : neuropathie héréditaire avec risque de paralysie de pression ; AIDP : polyneuropathie démyélinisante inflammatoire aiguë ; SGB : syndrome de Guillain-Barré. PIDC : polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique ; MGUS : gammapathie monoclonale de signification indéterminée ; POEMS : polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie ou œdème de la protéine M et anomalies cutanées ; HSAN I–IV : neuropathie sensorielle et autonome héréditaire.|500x500px]]Il existe un grand nombre de maladies démyélinisantes affectant à la fois le SNP (Figure 1) et le SNC (Figure 2). Les étiologies sont hétérogènes, allant des troubles génétiques aux mécanismes métaboliques, infectieux ou auto-immuns. La sclérose en plaques (SEP) est la plus répandue de ces maladies, avec environ 3 millions de patients dans le monde. Sa cause sous-jacente est incertaine, mais on pense qu'elle implique une prédisposition génétique aux agents environnementaux<ref name=":0">Trapp B.D., Nave K.A. Multiple sclerosis: An immune or neurodegenerative disorder? Annu. Rev. Neurosci. 2008;31:247–69. doi: 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":1">Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372:1502–1517. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>et peut impliquer des composants immunologiques, de réactivité aux traumatismes, biophysiques, génétiques et/ou métaboliques.<ref name=":1" /> Les symptômes et les lésions doivent être multiples dans le temps et dans l'espace. Autrement dit, il doit y avoir plusieurs épisodes dans le temps, impliquant des parties déconnectées du système nerveux central. Il n'est pas clair si la démyélinisation inflammatoire est un événement primaire ou secondaire dans le processus de la maladie.<ref name=":0" /><ref>Ostermann P.O., Westerberg C.E. Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain. 1975;98:189–202. doi: 10.1093/brain/98.2.189. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Twomey J.A., Espir M.L. Paroxysmal symptoms as the first manifestations of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1980;43:296–304. doi: 10.1136/jnnp.43.4.296. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>La plupart des traitements ciblent le système immunitaire ou la barrière hémato-encéphalique, mais la gestion des symptômes neurologiques par la modulation de l'excitabilité axonale joue également un rôle important (voir ci-dessous).
[[File:Jay S. Coggan 2.jpeg|left|thumb|Figure 2: Demyelinating disorders of the central nervous system (CNS). Abbreviations: MS: multiple sclerosis; ADEM: acute disseminated encephalomyelitis; HIV: human immunodeficiency virus; PML: progressive multifocal leukoencephalopathy; HTLV-1: human T-lymphotropic virus 1; PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome.]]
[[File:Jay S. Coggan 2.jpeg|left|thumb|Figure 2 : Troubles démyélinisants du système nerveux central (SNC). Abréviations : SEP : sclérose en plaques ; ADEM : encéphalomyélite aiguë disséminée ; VIH : virus de l'immunodéficience humaine ; LMP : leucoencéphalopathie multifocale progressive ; HTLV-1 : virus T-lymphotrope humain 1 ; PRES : syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible.]]


=== Clinical Assessment of Multiple Sclerosis ===
=== Évaluation clinique de la sclérose en plaques ===
Symptoms are diverse and can occur in all combinations within an individual patient. Diagnosis requires that there must be multiple lesions and symptomatic episodes over time, involving disconnected parts of the CNS. Furthermore, symptoms tend to be poorly correlated with radiological measures. In the great majority of cases, individual clinical characteristics do not correlate well with MRI findings, especially for cerebral lesions.<ref>Seewann A., Vrenken H., van der Valk P., Blezer E.L., Knol D.L., Castelijns J.A., Polman C.H., Pouwels P.J., Barkhof F., Geurts J.J. Diffusely abnormal white matter in chronic multiple sclerosis: Imaging and histopathologic analysis. Arch. Neurol. 2009;66:601–609. doi: 10.1001/archneurol.2009.57. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ceccarelli A., Bakshi R., Neema M. MRI in multiple sclerosis: A review of the current literature. Curr. Opin. Neurol. 2012;25:402–409. doi: 10.1097/WCO.0b013e328354f63f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":2">Moore J.W., Joyner R.W., Brill M.H., Waxman S.D., Najar-Joa M.  Simulations of conduction in uniform myelinated fibers. Relative sensitivity to changes in nodal and internodal parameters. Biophys. J. 1978;21:147–160. doi: 10.1016/S0006-3495(78)85515-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This clinico-radiologic dissociation begs for better theoretical understanding of demyelination symptoms and the underlying biophysical changes that accompany them, which of course raises the question of what exactly happens to the affected axons.
Les symptômes sont divers et peuvent survenir dans toutes les combinaisons au sein d'un même patient. Le diagnostic exige qu'il y ait plusieurs lésions et épisodes symptomatiques au fil du temps, impliquant des parties déconnectées du SNC. De plus, les symptômes ont tendance à être peu corrélés aux mesures radiologiques. Dans la grande majorité des cas, les caractéristiques cliniques individuelles ne sont pas bien corrélées avec les résultats de l'IRM, en particulier pour les lésions cérébrales.<ref>Seewann A., Vrenken H., van der Valk P., Blezer E.L., Knol D.L., Castelijns J.A., Polman C.H., Pouwels P.J., Barkhof F., Geurts J.J. Diffusely abnormal white matter in chronic multiple sclerosis: Imaging and histopathologic analysis. Arch. Neurol. 2009;66:601–609. doi: 10.1001/archneurol.2009.57. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ceccarelli A., Bakshi R., Neema M. MRI in multiple sclerosis: A review of the current literature. Curr. Opin. Neurol. 2012;25:402–409. doi: 10.1097/WCO.0b013e328354f63f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":2">Moore J.W., Joyner R.W., Brill M.H., Waxman S.D., Najar-Joa M.  Simulations of conduction in uniform myelinated fibers. Relative sensitivity to changes in nodal and internodal parameters. Biophys. J. 1978;21:147–160. doi: 10.1016/S0006-3495(78)85515-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Cette dissociation clinico-radiologique demande une meilleure compréhension théorique des symptômes de démyélinisation et des changements biophysiques sous-jacents qui les accompagnent, ce qui soulève bien sûr la question de ce qu'il advient exactement des axones affectés.


Symptoms are often intermittent and can include both loss-of-function (negative symptoms such as numbness, muscle weakness, tingling, blindness, incontinence, loss of sexual function, loss of balance, slurred speech, constipation, disabling fatigue, depression, cognitive dysfunction, inability to swallow, gait disruption and loss of breathing control) and gain-of-function (positive symptoms such as spasms, spasticity, cramps, pain, blurred or double vision, urinary urgency or hesitancy, nausea, among others).<ref>Waxman S.G., Kocsis J.D., Stys P.K.  The Axon: Structure, Function and Pathophysiology. Oxford University Press; New York, NY, USA: 1995. [Google Scholar]</ref> Early differential diagnostic criteria include Lhermitte’s sign (neck flexion-related sensations) and Uhthoff’s phenomenon (temperature-dependent worsening of symptoms). The differential diagnosis of MS closely follows the McDonald criteria.<ref>Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M., Fujihara K., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2011;69:292–302. doi: 10.1002/ana.22366. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
Les symptômes sont souvent intermittents et peuvent inclure à la fois une perte de fonction (symptômes négatifs tels qu'engourdissement, faiblesse musculaire, picotements, cécité, incontinence, perte de la fonction sexuelle, perte d'équilibre, troubles de l'élocution, constipation, fatigue invalidante, dépression, dysfonctionnement cognitif , incapacité à avaler, perturbation de la marche et perte de contrôle de la respiration) et gain de fonction (symptômes positifs tels que spasmes, spasticité, crampes, douleur, vision floue ou double, urgence ou hésitation urinaire, nausées, entre autres).<ref>Waxman S.G., Kocsis J.D., Stys P.K.  The Axon: Structure, Function and Pathophysiology. Oxford University Press; New York, NY, USA: 1995. [Google Scholar]</ref>Les critères diagnostiques différentiels précoces incluent le signe de Lhermitte (sensations liées à la flexion du cou) et le phénomène d'Uhthoff (aggravation des symptômes liée à la température). Le diagnostic différentiel de la SEP suit de près les critères de McDonald.<ref>Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M., Fujihara K., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2011;69:292–302. doi: 10.1002/ana.22366. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>


In human diagnostic studies of visual, sensory or motor evoked potentials (VEP, SEP, MEP), only latency or conduction velocity can be measured accurately (with approximately 30%–40% variations between different laboratories). But these measures give little clue about underlying mechanisms that involve conduction slowing or block, or morphological or functional factors such as branching, demyelination, remyelination, axonal tapering (decrease in cross-sectional area), attenuation or regrowth, temperature-related changes in conduction, or malpolarization (hyper or hypo). Nonetheless, the type of demyelinating lesion can yield clues regarding etiology and therefore guide treatment; for example, genetic factors seem to more strongly correlate to internodal disease processes and immunological dysfunctions cause paranodal abnormalities.<ref name=":3">Stephanova D.I., Dimitrov B.  Computational Neuroscience: Simulated Demyelinating Neuropathies and Neuronopathies. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2013.  [Google Scholar]</ref>
Dans les études diagnostiques humaines des potentiels évoqués visuels, sensoriels ou moteurs (VEP, SEP, MEP), seule la latence ou la vitesse de conduction peut être mesurée avec précision (avec des variations d'environ 30 % à 40 % entre les différents laboratoires). Mais ces mesures donnent peu d'indices sur les mécanismes sous-jacents qui impliquent un ralentissement ou un blocage de la conduction, ou des facteurs morphologiques ou fonctionnels tels que la ramification, la démyélinisation, la remyélinisation, l'effilement axonal (diminution de la section transversale), l'atténuation ou la repousse, les changements de conduction liés à la température. , ou malpolarisation (hyper ou hypo). Néanmoins, le type de lésion démyélinisante peut fournir des indices sur l'étiologie et donc orienter le traitement ; par exemple, les facteurs génétiques semblent être plus fortement corrélés aux processus pathologiques internodaux et les dysfonctionnements immunologiques provoquent des anomalies paranodales.<ref name=":3">Stephanova D.I., Dimitrov B.  Computational Neuroscience: Simulated Demyelinating Neuropathies and Neuronopathies. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2013.  [Google Scholar]</ref>


A number of tests are routinely used to assess the neural function. In electroneurography, a brief electrical stimulus is applied to a peripheral nerve at an anatomically predefined position in order to measure the latency and amplitude of the compound action potential at another location along the nerve. Results need to be interpreted in combination with clinical findings and tests (e.g., electromyography) but, importantly, different diseases exhibit different patterns of electroneurographic changes. This is important not only for diagnostic purposes but can also point to specific pathological changes in axon function which could, in turn, help guide the choice of therapy (if the axon pathobiology were understood; see below). Using threshold tracking, excitability has been measured in humans for the several peripheral demyelinating diseases including Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A (CMT1A), chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), Guillain-Barré syndrome (GBS) and multifocal motor neuropathy (MMN).<ref name=":4">Bostock H., Baker M., Reid G. Changes in excitability of human motor axons underlying post-ischaemic fasciculations: Evidence for two stable states. J. Physiol. 1991;441:537–557. doi: 10.1113/jphysiol.1991.sp018766.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Mogyoros I., Kiernan M.C., Burke D., Bostock H. Strength-duration properties of sensory and motor axons in amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 1998;121:851–859. doi: 10.1093/brain/121.5.851. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":5">Kiernan M.C., Burke D., Andersen K.V., Bostock H. Multiple measures of axonal excitability: A new approach in clinical testing. Muscle Nerve. 2000;23:399–409. doi: 10.1002/(SICI)1097-4598(200003)23:3<399::AID-MUS12>3.0.CO;2-G. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Cappelen-Smith C., Kuwabara S., Lin C.S., Mogyoros I., Burke D. Membrane properties in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Brain. 2001;124:2439–2447. doi: 10.1093/brain/124.12.2439. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Kuwabara S., Ogawara K., Sung J.Y., Mori M., Kanai K., Hattori T., Yuki N., MLin C.S., Burke D., Bostock H. Differences in membrane properties of axonal and demyelinating Guillain-Barré syndromes. Ann. Neurol. 2002;52:180–187. doi: 10.1002/ana.10275. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Nodera H., Bostock H., Kuwabara S., Sakamoto T., Asanuma K., Jia-Ying S., Ogawara K., Hattori N., Hirayama M., Sobue G., et al. Nerve excitability properties in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Brain. 2004;127:203–211. doi: 10.1093/brain/awh020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Sung M.H., Simon R. In silico simulation of inhibitor drug effects on nuclear factor-κB pathway dynamics. Mol. Pharmacol. 2004;66:70–75. doi: 10.1124/mol.66.1.70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> The challenge lies in interpreting those observations. To this end, the group of Stephanova has simulated progressively greater degrees of systematic and focal demyelination of motor fibers to try to explain the observed physiological changes<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Differences in potentials and excitability properties in simulated cases of demyelinating neuropathies. Part III. Paranodal internodal demyelination. Clin. Neurophysiol. 2005;116:2334–2341. doi: 10.1016/j.clinph.2005.07.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M.S. Differences between the channels, currents and mechanisms of conduction slowing/block and accommodative processes in simulated cases of focal demyelinating neuropathies. Eur. Biophys. J. 2008;37:829–842. doi: 10.1007/s00249-008-0284-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S. Simulating mild systematic and focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. J. Integr. Neurosci. 2006;5:595–623. doi: 10.1142/S0219635206001331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M., Alexandrov A.S. Channels, currents and mechanisms of accommodative processes in simulated cases of systematic demyelinating neuropathies. Brain Res. 2007;1171:138–151. doi: 10.1016/j.brainres.2007.07.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":6">Stephanova D.I., Krustev S.M., Negrev N., Daskalova M. The myelin sheath aqueous layers improve the membrane properties of simulated chronic demyelinating neuropathies. J. Integr. Neurosci. 2011;10:105–120. doi: 10.1142/S0219635211002646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S., Kossev A., Christova L. Simulating focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. Biol. Cybern. 2007;96:195–208. doi: 10.1007/s00422-006-0113-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> (see Modeling section below).
Un certain nombre de tests sont couramment utilisés pour évaluer la fonction neurale. En électroneurographie, un bref stimulus électrique est appliqué à un nerf périphérique à une position anatomiquement prédéfinie afin de mesurer la latence et l'amplitude du potentiel d'action composé à un autre endroit le long du nerf. Les résultats doivent être interprétés en combinaison avec les résultats cliniques et les tests (par exemple, l'électromyographie) mais, ce qui est important, différentes maladies présentent différents modèles de changements électroneurographiques. Ceci est important non seulement à des fins de diagnostic, mais peut également indiquer des changements pathologiques spécifiques dans la fonction axonale qui pourraient, à leur tour, aider à guider le choix de la thérapie (si la pathobiologie axonale était comprise ; voir ci-dessous). À l'aide d'un suivi de seuil, l'excitabilité a été mesurée chez l'homme pour plusieurs maladies démyélinisantes périphériques, notamment la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT1A), la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (PDIC), le syndrome de Guillain-Barré (SGB) et la neuropathie motrice multifocale (MMN). ).<ref name=":4">Bostock H., Baker M., Reid G. Changes in excitability of human motor axons underlying post-ischaemic fasciculations: Evidence for two stable states. J. Physiol. 1991;441:537–557. doi: 10.1113/jphysiol.1991.sp018766.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Mogyoros I., Kiernan M.C., Burke D., Bostock H. Strength-duration properties of sensory and motor axons in amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 1998;121:851–859. doi: 10.1093/brain/121.5.851. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":5">Kiernan M.C., Burke D., Andersen K.V., Bostock H. Multiple measures of axonal excitability: A new approach in clinical testing. Muscle Nerve. 2000;23:399–409. doi: 10.1002/(SICI)1097-4598(200003)23:3<399::AID-MUS12>3.0.CO;2-G. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Cappelen-Smith C., Kuwabara S., Lin C.S., Mogyoros I., Burke D. Membrane properties in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Brain. 2001;124:2439–2447. doi: 10.1093/brain/124.12.2439. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Kuwabara S., Ogawara K., Sung J.Y., Mori M., Kanai K., Hattori T., Yuki N., MLin C.S., Burke D., Bostock H. Differences in membrane properties of axonal and demyelinating Guillain-Barré syndromes. Ann. Neurol. 2002;52:180–187. doi: 10.1002/ana.10275. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Nodera H., Bostock H., Kuwabara S., Sakamoto T., Asanuma K., Jia-Ying S., Ogawara K., Hattori N., Hirayama M., Sobue G., et al. Nerve excitability properties in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Brain. 2004;127:203–211. doi: 10.1093/brain/awh020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Sung M.H., Simon R. In silico simulation of inhibitor drug effects on nuclear factor-κB pathway dynamics. Mol. Pharmacol. 2004;66:70–75. doi: 10.1124/mol.66.1.70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> The Le défi réside dans l'interprétation de ces observations. À cette fin, le groupe de Stephanova a simulé des degrés progressivement plus élevés de démyélinisation systématique et focale des fibres motrices pour tenter d'expliquer les changements physiologiques observés.<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Differences in potentials and excitability properties in simulated cases of demyelinating neuropathies. Part III. Paranodal internodal demyelination. Clin. Neurophysiol. 2005;116:2334–2341. doi: 10.1016/j.clinph.2005.07.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M.S. Differences between the channels, currents and mechanisms of conduction slowing/block and accommodative processes in simulated cases of focal demyelinating neuropathies. Eur. Biophys. J. 2008;37:829–842. doi: 10.1007/s00249-008-0284-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S. Simulating mild systematic and focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. J. Integr. Neurosci. 2006;5:595–623. doi: 10.1142/S0219635206001331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M., Alexandrov A.S. Channels, currents and mechanisms of accommodative processes in simulated cases of systematic demyelinating neuropathies. Brain Res. 2007;1171:138–151. doi: 10.1016/j.brainres.2007.07.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":6">Stephanova D.I., Krustev S.M., Negrev N., Daskalova M. The myelin sheath aqueous layers improve the membrane properties of simulated chronic demyelinating neuropathies. J. Integr. Neurosci. 2011;10:105–120. doi: 10.1142/S0219635211002646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S., Kossev A., Christova L. Simulating focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. Biol. Cybern. 2007;96:195–208. doi: 10.1007/s00422-006-0113-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> (voir la section Modélisation ci-dessous).


=== Involvement of Cell Bodies ===
=== Implication des corps cellulaires ===
Progression from relapsing-remitting MS (RRMS) to the secondary progressive MS (SPMS) is associated with greater involvement of grey matter pathology, although axonal/grey matter involvement can be observed already in early disease stages.<ref>Bø L., Geurts J.J., Mörk S.J., van der Valk P. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. Suppl. 2006;183:48–50. doi: 10.1111/j.1600-0404.2006.00615.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Geurts J.J., Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:841–851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zivadinov R., Pirko I. Advances in understanding gray matter pathology in multiple sclerosis: Are we ready to redefine disease pathogenesis? BMC Neurol. 2012;12 doi: 10.1186/1471-2377-12-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Popescu B.F., Lucchinetti C.F. Pathology of demyelinating diseases. Annu. Rev. Pathol. 2012;7:185–217. doi: 10.1146/annurev-pathol-011811-132443.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Damage to the grey matter is regarded as the underlying mechanism of disease progression and permanent disability in MS patients, and is measured by loss of brain parenchymal fraction or brain volume by MRI or clinically by progression on the expanded disability status scale (EDSS).<ref>Kurtzke J.F., Beebe G.W., Nagler B., Nefzger M.D., Auth T.L., Kurland L.T. Studies on the natural history of multiple sclerosis: V. Long-term survival in young men. Arch. Neurol. 1970;22:215–225. doi: 10.1001/archneur.1970.00480210025003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Transition from RRMS to SPMS is foreboding for the lack of therapeutics to combat the exacerbated physical and cognitive deterioration that most SPMS patients face.<ref name=":0" /><ref>Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology. 1991;41:685–691. doi: 10.1212/WNL.41.5.685. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
La progression de la SEP récurrente-rémittente (RRMS) à la SEP progressive secondaire (SPMS) est associée à une plus grande implication de la pathologie de la matière grise, bien que l'implication axonale/de la matière grise puisse déjà être observée dans les premiers stades de la maladie.<ref>Bø L., Geurts J.J., Mörk S.J., van der Valk P. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. Suppl. 2006;183:48–50. doi: 10.1111/j.1600-0404.2006.00615.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Geurts J.J., Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:841–851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zivadinov R., Pirko I. Advances in understanding gray matter pathology in multiple sclerosis: Are we ready to redefine disease pathogenesis? BMC Neurol. 2012;12 doi: 10.1186/1471-2377-12-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Popescu B.F., Lucchinetti C.F. Pathology of demyelinating diseases. Annu. Rev. Pathol. 2012;7:185–217. doi: 10.1146/annurev-pathol-011811-132443.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Les dommages à la matière grise sont considérés comme le mécanisme sous-jacent de la progression de la maladie et de l'invalidité permanente chez les patients atteints de SEP, et sont mesurés par la perte de la fraction parenchymateuse cérébrale ou du volume cérébral par IRM ou cliniquement par la progression sur l'échelle élargie d'état d'invalidité (EDSS).<ref>Kurtzke J.F., Beebe G.W., Nagler B., Nefzger M.D., Auth T.L., Kurland L.T. Studies on the natural history of multiple sclerosis: V. Long-term survival in young men. Arch. Neurol. 1970;22:215–225. doi: 10.1001/archneur.1970.00480210025003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>La transition de RRMS à SPMS est inquiétante en raison du manque de traitements pour lutter contre la détérioration physique et cognitive exacerbée à laquelle la plupart des patients SPMS sont confrontés.<ref name=":0" /><ref>Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology. 1991;41:685–691. doi: 10.1212/WNL.41.5.685. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>


==== Treatment ====
==== Traitement ====
The main interventions for MS involve modulation of the immune response with, for example, methly-prednisolone, interferon betas, glatiramer acetate or fingolimod, or by preventing inflammatory cells from crossing the BBB (monoclonal antibodies e.g., Tysabri (anti α4-integrin, Natalizumab)). Very recently the first two oral agents (fumarate and teriflunomide) as well as the anti-CD52 directed antibody Natalizumab where approved for treatment of RRMS, which can be successfully treated by first-line therapies like interferons, glatiramer acetate, or fingolimod, or by second-line therapies, but progressive forms (PPMS, SPMS) still represent an unmet biomedical need.<ref>Meuth S.G., Bittner S., Ulzheimer J.C., Kleinschnitz C., Kieseier B.C., Wiendl H. Therapeutic approaches to multiple sclerosis: An update on failed, interrupted, or inconclusive trials of neuroprotective and alternative treatment strategies. BioDrugs. 2010;24:317–330. doi: 10.2165/11537190-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Anti-neoplastics are used in extremely advanced or difficult cases.<ref>Goldenberg M.M. Multiple sclerosis review. Pharm. Ther. 2012;37:137–139.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref>
Les principales interventions dans la SEP consistent à moduler la réponse immunitaire avec, par exemple, la méthy-prednisolone, l'interféron bêta, l'acétate de glatiramère ou le fingolimod, ou en empêchant les cellules inflammatoires de traverser la BHE (anticorps monoclonaux, par exemple Tysabri (anti α4-intégrine, Natalizumab )). Très récemment, les deux premiers agents oraux (fumarate et tériflunomide) ainsi que l'anticorps anti-CD52 Natalizumab ont été approuvés pour le traitement de la SEP-RR, qui peuvent être traités avec succès par des thérapies de première ligne comme les interférons, l'acétate de glatiramère ou le fingolimod, ou par thérapeutiques de seconde intention, mais les formes progressives (PPMS, SPMS) représentent encore un besoin biomédical non satisfait.<ref>Meuth S.G., Bittner S., Ulzheimer J.C., Kleinschnitz C., Kieseier B.C., Wiendl H. Therapeutic approaches to multiple sclerosis: An update on failed, interrupted, or inconclusive trials of neuroprotective and alternative treatment strategies. BioDrugs. 2010;24:317–330. doi: 10.2165/11537190-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Les antinéoplasiques sont utilisés dans les cas extrêmement avancés ou difficiles.<ref>Goldenberg M.M. Multiple sclerosis review. Pharm. Ther. 2012;37:137–139.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref>


Disease-modifying drugs are critical for stopping or at least attenuating the demyelination process, but so too is it critical to manage the symptoms arising from whatever demyelination has already occurred. Ion channel modulation is increasingly promising with the advent of new ion channel blockers such as Ampyra (K-channel blockade).<ref>Göbel K., Wedell J.H., Herrmann A.M., Wachsmuth L., Pankratz S., Bittner S., Budde T., Kleinschnitz C., Faber C., Wiendl H., et al. 4-Aminopyridine ameliorates mobility but not disease course in an animal model of multiple sclerosis. Exp. Neurol. 2013;248:62–71. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.05.016.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Krishnan A.V., Kiernan M.C. Sustained-release fampridine and the role of ion channel dysfunction in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2013;19:385–391. doi: 10.1177/1352458512463769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Potassium channel blockade is intended to enhance axon excitability. The problem is that such interventions, while effective in treating negative symptoms and restoring function, tend to exacerbate positive symptoms.<ref>Bowe C.M., Kocsis J.D., Targ E.F., Waxman S.G. Physiological effects of 4-aminopyridine on demyelinated mammalian motor and sensory fibers. Ann. Neurol. 1987;22:264–268. doi: 10.1002/ana.410220212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Conversely, treating positive symptoms such as spasms with anti-epileptics like carbamazepine, for example, can exacerbate negative symptoms.<ref>Sakurai M., Kanazawa I. Positive symptoms in multiple sclerosis: Their treatment with sodium channel blockers, lidocaine and mexiletine. J. Neurol. Sci. 1999;162:162–168. doi: 10.1016/S0022-510X(98)00322-0. [PubMed] </ref> In fact, blocking Na+ channels not only reduces positive symptoms, it may also be neuroprotective (because Na+ accumulation causes Na+/Ca2+ exchange mechanisms to load neurons with Ca2+, which is excitotoxic)<ref>Mattson M.P., Guthrie P.B., Kater S.B. A role for Na+-dependent Ca2+extrusion in protection against neuronal excitotoxicity. FASEB J. 1989;3:2519–2526. [PubMed] [Google Scholar]</ref> (Figure 3) but these benefits come at the expense of negative symptoms. Therefore, and especially in a patient exhibiting a mixture of positive and negative symptoms, treatment options are restricted.
Les médicaments modificateurs de la maladie sont essentiels pour arrêter ou au moins atténuer le processus de démyélinisation, mais il est également essentiel de gérer les symptômes résultant de la démyélinisation qui s'est déjà produite. La modulation des canaux ioniques est de plus en plus prometteuse avec l'avènement de nouveaux bloqueurs de canaux ioniques comme l'Ampyra (blocage des canaux K).<ref>Göbel K., Wedell J.H., Herrmann A.M., Wachsmuth L., Pankratz S., Bittner S., Budde T., Kleinschnitz C., Faber C., Wiendl H., et al. 4-Aminopyridine ameliorates mobility but not disease course in an animal model of multiple sclerosis. Exp. Neurol. 2013;248:62–71. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.05.016.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Krishnan A.V., Kiernan M.C. Sustained-release fampridine and the role of ion channel dysfunction in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2013;19:385–391. doi: 10.1177/1352458512463769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Le blocage des canaux potassiques vise à améliorer l'excitabilité des axones. Le problème est que de telles interventions, bien qu'efficaces pour traiter les symptômes négatifs et restaurer la fonction, ont tendance à exacerber les symptômes positifs..<ref>Bowe C.M., Kocsis J.D., Targ E.F., Waxman S.G. Physiological effects of 4-aminopyridine on demyelinated mammalian motor and sensory fibers. Ann. Neurol. 1987;22:264–268. doi: 10.1002/ana.410220212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>À l'inverse, le traitement des symptômes positifs tels que les spasmes avec des antiépileptiques comme la carbamazépine, par exemple, peut exacerber les symptômes négatifs.<ref>Sakurai M., Kanazawa I. Positive symptoms in multiple sclerosis: Their treatment with sodium channel blockers, lidocaine and mexiletine. J. Neurol. Sci. 1999;162:162–168. doi: 10.1016/S0022-510X(98)00322-0. [PubMed] </ref> En fait, le blocage des canaux Na+ réduit non seulement les symptômes positifs, mais peut également être neuroprotecteur (car l'accumulation de Na+ provoque des mécanismes d'échange Na+/Ca2+ pour charger les neurones avec Ca2+, qui est excitotoxique)<ref>Mattson M.P., Guthrie P.B., Kater S.B. A role for Na+-dependent Ca2+extrusion in protection against neuronal excitotoxicity. FASEB J. 1989;3:2519–2526. [PubMed] [Google Scholar]</ref> (Figure 3) mais ces avantages se font au détriment des symptômes négatifs. Par conséquent, et en particulier chez un patient présentant un mélange de symptômes positifs et négatifs, les options de traitement sont limitées.


[[File:Jay S. Coggan 3.jpeg|center|thumb|600x600px|Mechanisms of demyelination-related Neurodegeneration. Demyelination can result prorgressively in ionic disequilibria, energy crisis, conduction block and eventually neurodegeneration. ('''A''') a normal node of Ranvier with juxtaparanodal, paranodal and nodal regions intact, depicting <math>Na^+,K^+,Ca^+</math>ions flowing through their respective channels with mitochondria supplying the ATP for energy-dependent <math>Na^+,K^+ ATP</math>ases that re-establish the ion gradients depleted by ion flux through channels. Numerous different ion channels are present in the axon but only a small subset is depicted here; ('''B''') partial demyelination results in dispersal of nodal ion channels, energy insufficiency and disequilibria of ion gradients; ('''C''') complete demyelination can result in conduction block and axonal degeneration due to the accumulation of intracelluar <math>Ca^+</math> that results from energy crisis and disruption of ionic balances. Abbreviations: <math>K_v1</math>: potassium channel type 1; <math>Na_{v}1.6</math> and <math>Na_{v}1.2</math>: sodium channel types 1.6 and 1.2; <math>Na^+,Ca^+</math> Exchanger: <math>Na^+,Ca^+</math> exchange pump; <math>Na^+,K^+ ATP</math>ase: ATP (energy)-dependent <math>Na^+,K^+</math> exchange pump; CASPR1: contactin-associated protein 1 (interaction molecule between myelinating cell with axon); <math>NF55</math>: neurofascin 155 (predominant interaction molecule between myelin and axon at paranodal axo-glial junction).]]
[[File:Jay S. Coggan 3.jpeg|center|thumb|600x600px|Mécanismes de la neurodégénérescence liée à la démyélinisation. La démyélinisation peut entraîner progressivement des déséquilibres ioniques, une crise énergétique, un blocage de la conduction et éventuellement une neurodégénérescence. (A) un nœud normal de Ranvier avec des régions juxtaparanodales, paranodales et nodales intactes, représentant <math>Na^+,K^+,Ca^+</math>ions circulant à travers leurs canaux respectifs avec des mitochondries fournissant l'ATP pour l'énergie dépendante <math>Na^+,K^+ ATP</math>ases qui rétablissent les gradients ioniques appauvris par le flux ionique à travers les canaux. De nombreux canaux ioniques différents sont présents dans l'axone, mais seul un petit sous-ensemble est représenté ici ; (B) la démyélinisation partielle entraîne la dispersion des canaux ioniques nodaux, une insuffisance énergétique et des déséquilibres des gradients ioniques ; (C) une démyélinisation complète peut entraîner un blocage de la conduction et une dégénérescence axonale en raison de l'accumulation de <math>Ca^+</math>qui résulte de la crise énergétique et de la perturbation des équilibres ioniques. Abbreviations <math>K_v1</math>:: canal potassique de type 1 <math>Na_{v}1.6</math> et <math>Na_{v}1.2</math>: : canaux sodiques types 1.6 et 1.2 ; <math>Na^+,Ca^+</math> Echangeur : <math>Na^+,Ca^+</math>pompe d'échange ; <math>Na^+,K^+ ATP</math>ase : dépendant de l'ATP (énergie) <math>Na^+,K^+</math>pompe d'échange ; CASPR1 : protéine 1 associée à la contactine (molécule d'interaction entre cellule myélinisante et axone) ;; <math>NF55</math>: neurofascine 155 (molécule d'interaction prédominante entre la myéline et l'axone au niveau de la jonction axo-gliale paranodale)..]]






The above discussion raises the important point that although much ado has been made about immune mechanisms, their connection with clinical changes is largely correlational. One must consider the intermediary effects on axonal function, namely the primary and secondary (compensatory) changes in axon excitability, in order to appreciate how neurological function is altered. Those changes are not simple and direct consequences of demyelination but, instead, suggest that axonal physiology itself changes in response to demyelination. Some of those changes are adaptive whereas others are maladaptive, or perhaps adaptive changes can become maladaptive as the situation (myelination status) evolves. If changes in axonal physiology dictate the manifestation of various symptoms, then symptom management will largely fall on treatments that aim to manipulate axon physiology. Strategically developing such treatments require a deep, mechanistic understanding of axonal excitability and its regulation.
La discussion ci-dessus soulève le point important que bien que beaucoup de bruit ait été fait sur les mécanismes immunitaires, leur lien avec les changements cliniques est largement corrélationnel. Il faut considérer les effets intermédiaires sur la fonction axonale, à savoir les modifications primaires et secondaires (compensatoires) de l'excitabilité axonale, afin d'apprécier comment la fonction neurologique est altérée. Ces changements ne sont pas des conséquences simples et directes de la démyélinisation, mais suggèrent plutôt que la physiologie axonale elle-même change en réponse à la démyélinisation. Certains de ces changements sont adaptatifs tandis que d'autres sont inadaptés, ou peut-être que les changements adaptatifs peuvent devenir inadaptés à mesure que la situation (état de la myélinisation) évolue. Si des changements dans la physiologie axonale dictent la manifestation de divers symptômes, la gestion des symptômes reposera en grande partie sur des traitements visant à manipuler la physiologie axonale. Le développement stratégique de tels traitements nécessite une compréhension approfondie et mécaniste de l'excitabilité axonale et de sa régulation.


=== Axon Pathobiology ===
=== Axon Pathobiology ===
Luca
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